Kriterien zur Teilnahme an der Studie
(Datenquelle: BASEC)
Kriterien zur Teilnahme an der Studie
1. Erwachsene im Alter von ≥ 18 Jahren
2. Patientenkollektiv
Kohorte 1 (R/R DLBCL)
a) Histologisch bestätigte Diagnose eines de novo entstandenen diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) vom ABC- (Non-GCB-) oder GCB-Typ mit TP53wt auf Basis der WHO-Klassifikation von 2016 (Beham-Schmid 2017).
i. Phase II: Es werden mindestens 25 Patienten mit Non-GCB- und mindestens 10 Patienten mit Double-Expressor-Lymphom aufgenommen, wie in Abschnitt 10.2 beschrieben.
b) R/R DLBCL nach Behandlung mit mindestens 2 vorausgehenden Linien einer systemischen Therapie oder mindestens 1 vorausgehenden Linie einer systemischen Therapie bei Studienteilnehmern, die aus anderen Gründen als einer aktiven Erkrankung nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (autolog oder allogen) in Frage kommen.
c) Mindestens 1 mittels Computertomografie (CT) messbarer Krankheitsherd (definiert als Läsion, deren längster Durchmesser [LDi]) > 1,5 cm beträgt und die in 2 senkrecht zueinander stehenden Ausdehnungen eindeutig messbar ist).
Kohorte 2 (R/R CLL)
d) Histologisch bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) mit TP53wt nach den Kriterien des iwCLL.
e) Vorbehandlung mit mindestens einem vorausgehenden Therapieschema entsprechend den aktuellen Leitlinien.
f) Aktive Krankheit, die mindestens eines der Kriterien des iwCLL (2008) für Behandlungsbedürftigkeit erfüllt (Anhang 6).
3. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.
4. Ausreichende, von der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren unabhängige hämatologische Funktion seit mindestens 7 Tagen, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF und Darbepoetin, für die mindestens 14 Tage erforderlich sind, definiert wie folgt:
a) Absolute Zahl neutrophiler Granulozyten (ANC) ≥ 1000/mm3
b) Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3
5. Ausreichende Leberfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, definiert wie folgt:
a) Gesamtbilirubin innerhalb der normalen Grenzwerte; sollte das Gesamtbilirubin die Obergrenze des Normalbereiches (Upper Limit of Normal, ULN) übersteigen, kommen die Patienten für die Teilnahme infrage, wenn der Wert für direktes Bilirubin ≤ 2,0 x ULN beträgt
b) Aspartataminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 ULN.
6. Ausreichende Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, definiert als geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft und Gault.
7. Teilnehmerinnen, die schwanger werden können, und ihre männlichen Partner oder Teilnehmer mit Partnerinnen, die schwanger werden können, müssen beide während der Studie eine zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Darüber hinaus müssen sowohl weibliche als auch männliche Teilnehmer/innen noch weitere 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis des Prüfpräparates Schwangerschaftsverhütung praktizieren. Zuverlässige Methoden der Schwangerschaftsverhütung für Männer sind Vasektomie oder die Verwendung von Kondomen. Zuverlässige Methoden der Schwangerschaftsverhütung für Frauen sind (a) kombinierte (Östrogen und Gestagen) hormonelle Kontrazeptiva (oral, intravaginal, transdermal); (b) Intrauterinpessar in Kombination mit einer Barrieremethode; (c) intrauterines Hormonfreisetzungssystem in Kombination mit einer Barrieremethode; (d) beidseitige Tubenligatur; (e) vasektomierter Partner und (f) sexuelle Enthaltsamkeit, sofern dies dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil der Patientin entspricht. Zeitweilige Enthaltsamkeit (z. B. nach der Kalender- oder Ovulationsmethode, der symptothermalen oder der Postovulationsmethode) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
Hinweis: Mit bereits auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln, die in dieser Studie begleitend verabreicht werden, können andere Anforderungen an die Verhütung verbunden sein, die auch die erforderliche Dauer der Anwendung von Verhütungsmitteln betreffen können. Für alle im Rahmen dieser Studie begleitend verabreichten Arzneimittel sind die in der Fachinformation oder der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angegebenen Anforderungen an die Schwangerschaftsverhütung zu beachten.
Ausschlusskriterien
1. Patienten mit anamnestisch bekannter Beteiligung des ZNS.
2. Vor Kurzem erfolgte Vortherapie, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt:
a) Begleitende Krebstherapie, wie Chemotherapie, zytoreduktive Therapie, Immuntherapie oder Zytokintherapie:
i. DLBCL: innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
ii. CLL: innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
b) Allogene Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 6 Monate oder aktive Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion nach allogener Transplantation oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
c) Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Therapie mit Immunsuppressiva wegen einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion erhielten.
3. Patienten, die zuvor bereits mit MDM2-Antagonisten behandelt wurden.
4. Patienten, die zuvor bereits mit einem BTK-Hemmer behandelt wurden.
5. Patienten mit anamnestisch bekannter Blutungsdiathese oder schweren Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
6. Anamnestisch bekannter Schlaganfall oder intrakranielle Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
7. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, beispielsweise klinisch bedeutsame kardiale Erkrankung (entsprechend Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association), symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Kammerarrhythmie oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die sich störend auf die Einhaltung der Vorgaben des Prüfplans auswirken würden.
8. QTc-Verlängerung von Grad 2 oder höher (> 480 Millisekunden gemäß NCI-CTCAE [National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events] Version 5.0).
9. Malabsorptionssyndrom, erhebliche krankheitsbedingte Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magenresektion oder weitreichende Dünndarmresektion, die sich wahrscheinlich auf die Resorption auswirkt; symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder partieller oder vollständiger Darmverschluss, oder Magenrestriktionen und bariatrische Operationen, z. B. ein Magenbypass.
10. Patienten mit einer unkontrollierten bakteriellen, mykotischen, parasitischen oder viralen Infektion. Patienten mit akuten bakteriellen Infektionen, die die Anwendung von Antibiotika erforderlich machen, sollten erst aufgenommen werden, wenn sich die Infektion nach Urteil des behandelnden Arztes stabilisiert hat; solche Patienten können zum Zeitpunkt der Aufnahme weiterhin Antibiotika erhalten.
11. Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
12. Anamnestisch bekannte HIV-Infektion.
13. Erforderliche oder bestehende Antikoagulation mit Warfarin oder äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Präprohormon) innerhalb von 7 Tagen vor der erstmaligen Verabreichung des Prüfpräparates.
14. Nur Phase I: Erforderliche Behandlung mit einem starken und/oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitor/-Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der erstmaligen Verabreichung des Prüfpräparates.
15. Nur Phase II: Erforderliche Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor/-Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der erstmaligen Verabreichung des Prüfpräparates.
16. Erforderliche Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida umgestellt werden, kommen für die Aufnahme in diese Studie infrage, sofern der Protonenpumpenhemmer mindestens 5 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des Prüfpräparates abgesetzt wird.
17. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, abgesehen von einem kurativ behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ der Zervix, organbegrenzten oder behandelten nicht-metastasierenden Prostatakarzinom mit normalem prostataspezifischem Antigen, Carcinoma in situ der Brust nach vollständiger chirurgischer Resektion oder oberflächlichen Übergangszellkarzinom der Blase.
18. Patienten, bei denen innerhalb von 28 Tagen vor der erstmaligen Verabreichung des Prüfpräparates ein größerer chirurgischer Eingriff vorgenommen wurde.
19. Schwangere oder stillende Frauen.
