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NCT02913482 | SNCTP000002078

ZWEITEILIGE, LÜCKENLOSE, UNVERBLINDETE, MULTIZENTRISCHE STUDIE ZUR UNTERSUCHUNG DER SICHERHEIT, VERTRÄGLICHKEIT, PHARMAKOKINETIK, PHARMAKODYNAMIK UND WIRKSAMKEIT VON RO7034067 BEI SÄUGLINGEN MIT SPINALER MUSKELATROPHIE TYP 1

Datenbasis: BASEC (Import vom 10.12.2018), WHO (Import vom 09.12.2018)
Geändert: 06.12.2018
Krankheitskategorie: Muskel-Skelett-Erkrankungen (nicht Krebs)

Zusammenfassende Beschreibung der Studie (Datenquelle: BASEC)

Die spinale Muskelatrophie Typ 1 ist die Hauptursache für die genetisch bedingte Mortalität bei Säuglingen und Kleinkindern. Ihre Inzidenz liegt bei 1 zu ca. 11.000 Lebendgeburten, die Heterozygotenfrequenz wird auf 1 zu 50–70 Personen geschätzt.
Die Daten zu RO7034067 können daher nur durch den Einschluss von Säuglingen in die klinische Prüfung gewonnen werden. Zurzeit gibt es keine medikamentöse Therapie der SMA und da der medizinische Bedarf sehr hoch ist, sind zurzeit mehrere Wirkstoffe in der Erforschung sowohl in klinischen als auch in nicht-klinischen Studien. Die zurzeit verfügbare Behandlung soll in der Regel unterstützend wirken, mit dem Ziel die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und den Grad der Behinderung zu verringern.

Untersuchte Krankheiten (Datenquelle: BASEC)

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessive neuromuskuläre Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust spinaler Motoneuronen gekennzeichnet ist, was zu Muskelschwäche führt. Diese seltene Krankheit ist die Hauptursache für die genetisch bedingte Mortalität bei Säuglingen und Kleinkindern. Ihre Inzidenz liegt bei 1 zu ca. 11.000 Lebendgeburten, die Heterozygoten- frequenz wird auf 1 zu 50–70 Personen geschätzt. Die Ursache von SMA ist eine homozygote Deletion (95 % aller Fälle) oder Mutation des SMN1 (Survival of Motor Neuron, Motoneuron-Überleben)-Gens auf Chromosom
5q (Genort 5q13), das für SMN codiert, ein essenzielles Protein, das sowohl in Nervenzellen als auch in Gliazellen exprimiert wird. Menschen verfügen über zwei SMN-Gene, das SMN1-Gen und das paraloge SMN2-Gen. Andere Spezies verfügen nur über ein SMN Gen, das dem humanen SMN1-Gen entspricht. Aufgrund der translational synonymen
C >T-Mutation an Nukleotid 6 in Exon 7 verläuft das Spleissen der SMN2 prä mRNA anders, genauer gesagt unter Ausschluss von Exon 7 in 85−90 % der reifen SMN2-Transkripte, was ein instabiles SMND 7-Protein ergibt, das schnell zerfällt. SMN2-mRNA in voller Länge wird also nur bei 10−15 % aller Spleissereignisse hergestellt. Da SMA-Patienten nur über das SMN2-Gen verfügen, ist die Konzentration des SMN-Proteins bei ihnen deutlich herabgesetzt. Die Wiederherstellung der SMN-Protein-Konzentration bei SMA-Patienten durch Modulation des SMN2-prä-mRNA-Spleissens unter Einschluss von Exon 7 in das mRNA-Transkript zur Erhöhung der Expression des vollständigen Proteins durch das SMN2-Gen ist ein vielversprechender Therapieansatz für SMA.

Health conditions (Datenquelle: WHO)

Muscular Atrophy, Spinal

Seltene Krankheit (Datenquelle: BASEC)

Ja

Untersuchte Intervention (z.B. Medikament, Therapie, Kampagne) (Datenquelle: BASEC)

 Untersuchung der Wirkung der Behandlung mit RO7034067 auf den von der Betreuungsperson eingeschätzten Gesundheitszustand des Säuglings und die Auswirkungen auf die Betreuungsperson, gemessen anhand des Infant Toddler Quality of Life Questionnaire (Fragebogen zur Lebensqualität von Säuglingen und Kleinkindern) nach 12 und 24 Monaten.
 Beurteilung des Verhältnisses zwischen Brust- und Kopfumfang nach 12- und 24-monatiger Behandlung mit RO7034067.
 Untersuchung der Wirkung der Behandlung auf vordefinierte krankheitsbedingte unerwünschte Ereignisse nach 12 und 24 Monaten.
 Untersuchung der Wirkung der Behandlung mit RO7034067 auf die Zeit bis Krankenhausaufenthalt, Zeit bis zur akuten respiratorischen Insuffizienz und Zeit bis zum Verlust der Schluckfunktion.
 Bewertung der Wirkungen von RO7034067 auf das längere Sitzen nach 24 Monaten bei denjenigen Säuglingen, die nach 12 Monaten saßen.
 Beurteilung des Aufrechterhaltens der Wirkungen von RO7034067 auf die Atemfunktion nach 24 Monaten bei denjenigen Säuglingen, die nach 12 Monaten eine Reduktion des Phasenwinkels um 30 Grad erreicht hatten.

Interventions (Datenquelle: WHO)

Drug: Risdiplam

Kriterien zur Teilnahme an der Studie (Datenquelle: BASEC)

1) Männliche und weibliche Säuglinge im Alter von 28 Tagen (1. Lebensmonat) bis (einschließlich) 210 Tagen (7. Lebensmonat) zum Zeitpunkt der Aufnahme. Die ersten 3 in Teil 1 aufgenommenen Säuglinge müssen zwischen 150 Tagen (5 Monaten) und einschließlich 210 Tagen (7 Monaten) alt sein, und der erste Säugling muss ein Mindestkörpergewicht von 7 kg haben. Die Aufnahme ist definiert als der Zeitpunkt, an dem dem Patienten seine Dosierungsnummer zugewiesen wird.
2) Bestätigte Diagnose einer autosomal-rezessiven SMA (5q):
a) Genetische Bestätigung einer homozygoten Deletion oder einer kombinierten Heterozygotie, die einen Funktionsverlust des SMN1-Gens prognostiziert.
b) Klinische Vorgeschichte, Zeichen oder Symptome, die einer SMA Typ 1 zuzurechnen sind, also erniedrigter Muskeltonus, fehlender tiefer Sehnenreflex (TSR) und/oder Faszikulationen der Zunge mit Einsetzen in einem Alter von mehr als 28 Tagen, aber vor (einschließlich) dem 3. Monat, sowie Unfähigkeit zum selbstständigen Sitzen (ohne Stütze) zum Zeitpunkt des Screenings.
3)Patient hat zwei Kopien des SMN2-Gens, bestätigt durch zentrale Testung.

Ausschlusskriterien (Datenquelle: BASEC)

1) Gleichzeitige oder frühere Teilnahme an einer Studie mit einem experimentellen Medikament oder Medizinprodukt in den letzten 90 Tagen vor dem Screening oder innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten (längerer Zeitraum maßgeblich).
2) Gleichzeitige oder frühere Teilnahme an einer Studie mit gegen SMN2 gerichteten Antisense-Oligonukleotiden oder mit SMN2-Splicing-Modulatoren oder mit Gentherapie.
3) Krankenhausaufenthalt aufgrund eines Lungenereignisses innerhalb der letzten 2 Monate oder zum Screening-Zeitpunkt bereits geplanter Krankenhausaufenthalt aus diesem Grund

Inclusion/Exclusion Criteria (Datenquelle: WHO)


Inclusion Criteria:

- Clinical history, signs or symptoms attributable to Type 1 SMA with onset after 28
days but prior to the age of 3 months

- Gestational age of 37 to 42 weeks

- Confirmed diagnosis of 5q-autosomal recessive SMA

- Participants has two survival motor neuron 2 (SMN2) gene copies, as confirmed by
central testing

- Body weight greater than or equal to (>=) third percentile for age, using appropriate
country-specific guidelines

- Receiving adequate nutrition and hydration (with or without gastrostomy) at the time
of screening, in the opinion of the Investigator

- Adequately recovered from any acute illness at the time of screening and considered
well-enough to participate in the opinion of the Investigator

Exclusion Criteria:

- Concomitant or previous participation in any investigational drug or device study
within 90 days prior to screening or 5 half-lives, whichever is longer

- Concomitant or previous administration of SMN2-targeting antisense oligonucleotide,
SMN2 splicing modifier or gene therapy study

- Any history of cell therapy

- Hospitalization for pulmonary event within the last 2 months, or planned at the time
of screening

- Presence of clinically relevant electrocardiogram (ECG) abnormalities before study
drug administration

- Unstable gastrointestinal, renal, hepatic, endocrine or cardiovascular system diseases

- Participants requiring invasive ventilation or tracheostomy

- Participants requiring awake non-invasive ventilation or with awake hypoxemia
(arterial oxygen saturation less than [<] 95 percent [%]) with or without ventilator
support

- Participants with a history of respiratory failure or severe pneumonia, and have not
fully recovered their pulmonary function at the time of screening

- Multiple or fixed contractures and/or hip subluxation or dislocation at birth

- Presence of non-SMA related concurrent syndromes or diseases

- Any major illness within one month before the screening examination or any febrile
illness within one week prior to screening and up to first dose administration

- Any inhibitor of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and/or any Organic Cation Transporter 2
(OCT-2) and multidrug and toxin extrusion (MATE) substrates taken within 2 weeks
and/or any inducer of CYP3A4 taken within 4 weeks (or within 5-times the elimination
half-life, whichever is longer) prior to dosing or participants (and the mother, if
breastfeeding the infant) taking any nutrients known to modulate CYP3A activity and
any known flavin containing monooxygenase (FMO) 1 or FMO3 inhibitors or substrates

- Prior use (at any time in the participants lives) and/or anticipated need for
quinolones (chloroquine and hydroxychloroquine), thioridazine, vigabatrin, retigabine,
or any other drug known to cause retinal toxicity during the study. Infants exposed to
chloroquine, hydroxycholoroquine, thioridazine, vigabatrin, retigabine or drugs with
known retinal toxicity given to mothers during pregnancy (and lactation) should not be
enrolled.

- Recent history (less than 6 months) of ophthalmic disease that would interfere with
the conduct of the study as assessed by an ophthalmologist

- Therapeutic use, defined as use for 8 weeks or longer, of the following medications
within 90 days prior to enrollment: riluzole, valproic acid, hydroxyurea, sodium
phenylbutyrate, butyrate derivatives, creatine, carnitine, growth hormone, anabolic
steroids, probenecid, agents anticipated to increase or decrease muscle strength,
agents with known or presumed histone deacetylase (HDAC) inhibitory effect,
medications known to or suspected of causing retinal toxicity (deferoxamine,
topiramate, latanoprost, niacin, rosiglitazone, tamoxifen, canthaxanthine, sildenafil,
and interferon) and medications with known phototoxicity liabilities (e.g., oral
retinoids including over-the-counter [OTC] formulations, amiodarone, phenothiazines
and use of minocycline)

Weitere Angaben zur Studie im WHO-Primärregister

https://clinicaltrials.gov/show/NCT02913482

Weitere Angaben zur Studie aus der Datenbank der WHO (ICTRP)

http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=NCT02913482

Weitere Informationen zur Studie

Registrationsdatum der Studie

21.09.2016

Einschluss der ersten teilnehmenden Person

24.12.2016

Rekrutierungsstatus

Recruiting

Wissenschaftlicher Titel (Datenquelle: WHO)

A Two Part Seamless, Open-label, Multicenter Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Efficacy of RO7034067 in Infants With Type 1 Spinal Muscular Atrophy

Studientyp (Datenquelle: WHO)

Interventional

Design der Studie (Datenquelle: WHO)

Allocation: Non-Randomized. Intervention model: Sequential Assignment. Primary purpose: Treatment. Masking: None (Open Label).

Phase (Datenquelle: WHO)

Phase 2/Phase 3

Primäre Endpunkte (Datenquelle: WHO)

Recommended Part 2 Dose of Risdiplam;Part 2: Percentage of Infants who are Sitting Without Support at 12-months of Treatment Assessed by the Gross Motor Scale of the Bayley Scales of Infant and Toddler development Third Edition (BSID-III)

Sekundäre Endpunkte (Datenquelle: WHO)

Percentage of Participants With Adverse Events (AE) and Serious Adverse Events (SAEs);Part 1: Maximum Plasma Concentration (Cmax) of Risdiplam;Part 2: Maximum Plasma Concentration (Cmax) of Risdiplam;Part 1: Area Under the Curve (AUC) of Risdiplam;Part 2: Area Under the Curve (AUC) of Risdiplam;Part 1: Concentration at the end of a Dosing Interval (Ctrough) of Risdiplam;Part 2: Concentration at the end of a Dosing Interval (Ctrough) of Risdiplam;Time to Death;Time to Permanent Ventilation;Survival of Motor Neuron (SMN) Protein Levels in Blood;Survival Motor Neuron (SMN) Messenger Ribonucleic Acid (mRNA) Levels in Blood;Change From Baseline in the Total Raw Score of the BSID-III Gross Motor Scale at Month 12 and 24;Percentage of Infants who Achieve the Attainment Levels of the Motor Milestones Assessed in the Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) at Month 12 and 24;Percentage of Infants who Achieve Highest Motor Milestone as Assessed in the BSID-III Gross Motor Scale;Percentage of Infants who Achieve a Score of 40 or Higher in the Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) at Month 12;Percentage of Infants who Achieve a Reduction of At Least 30 Degrees in Phase Angle From Baseline, as Measured by Respiratory Plethysmography (RP) at Month 12;Time to Death or Permanent Ventilation, Whichever Occurred First;Percentage of Infants who are Alive Without Permanent Ventilation at Month 12 and 24;Percentage of Infants who are Sitting Without Support for 5 Seconds at 24-months;Percentage of Infants who Stand Alone as Assessed in Item 40 of the BSID-III Gross Motor Scale at Month 24;Percentage of Infants who Walk Alone as Assessed in Item 42 of the BSID-III Gross Motor Scale at Month 24;Percentage of Infants who are Sitting Without Support for 30 Seconds at 24-months;Percentage of Infants that are Crawling at 24 Months;Proportion of Infants Achieving an Increase of >/= 4 Points from Baseline CHOP-INTEND Score;Proportion of Infants Achieving Head Control (Defined as a Score of >/= 3 for CHOP-INTEND Item 12);Proportion of Infants not Requiring Respiratory Support (Invasive or Non-Invasive) at 12 and 24 Months

Kontakt für Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Please refer to primary and secondary sponsors

Studiendurchführungsorte

Durchführungsorte in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

Basel

Durchführungsländer (Datenquelle: WHO)

Australia, Belgium, Brazil, China, Croatia, France, Germany, Italy, Japan, Poland, Russian Federation, Serbia, Spain, Switzerland, Taiwan, Turkey, United States

Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie

Angaben zur Kontaktperson in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

F.Hoffmann-La Roche Ltd
+41-61-688 1111
global.rochegenentechtrials@roche.com

Kontakt für allgemeine Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Clinical Trials;Reference Study ID Number: BP39056 www.roche.com/about_roche/roche_worldwide.htm
Hoffmann-La Roche
888-662-6728 (U.S. and Canada)
global-roche-genentech-trials@gene.com

Kontakt für wissenschaftliche Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Clinical Trials;Reference Study ID Number: BP39056 www.roche.com/about_roche/roche_worldwide.htm
Hoffmann-La Roche
888-662-6728 (U.S. and Canada)
global-roche-genentech-trials@gene.com

Studienverantwortliche

Hauptsponsor (Datenquelle: WHO)

Hoffmann-La Roche

Weitere Studienidentifikationsnummern

BASEC ID (Datenquelle: BASEC)

2016-01951

Secondary ID (Datenquelle: WHO)

2016-000778-40