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NCT02558231 | SNCTP000001877

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer anfänglich dreifachen verglichen mit einer anfänglich zweifachen oralen Kombinationstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter pulmonal-arterieller Hypertonie: Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3b

Datenbasis: BASEC (Import vom 17.07.2018), WHO (Import vom 15.07.2018)
Geändert: 17.06.2018
Krankheitskategorie: Atemwegserkrankungen (nicht Krebs)

Zusammenfassende Beschreibung der Studie (Datenquelle: BASEC)

Zurzeit sind mehrere Arzneimittel für die Behandlung der PAH zugelassen. Zwei dieser Arzneimittel, Macitentan und Tadalafil, werden in dieser Studie ausgewertet. Das dritte in dieser Studie verwendete Arzneimittel, Selexipag, ist zurzeit in der Erprobung für die Zulassung durch Aufsichtsbehörden in Europa und in den USA.
Macitentan wirkt, indem es die Wirkung von Endothelin blockiert, einer Substanz, die bei Patienten mit PAH in erhöhten Mengen produziert wird. Endothelin führt zur Verengung der Blutgefässe. Durch die Blockierung der Wirkung von Endothelin kommt es nachweislich zu einer für diese Patienten günstigen Erweiterung der Blutgefässe.
Tadalafil wirkt, indem es die Menge einer Substanz namens zyklisches Guanosinmonophosphat aufrechterhält

Untersuchte Krankheiten (Datenquelle: BASEC)

PAH ist eine Krankheit der Blutgefässe in der Lunge, an der 15 bis 50 Menschen pro Million leiden. Zu PAH kommt es, wenn der Blutdruck in den Lungenarterien – den Gefässen, die Blut vom Herzen in die Lunge transportieren, wo es mit Sauerstoff angereichert wird – höher ist als normal. Die Erkrankung beginnt, wenn die kleinen Gefässe, die die Lunge mit Blut versorgen, sich verengen. Im Laufe der Zeit werden die Blutgefässe durch Vernarbung immer steifer und dicker, und manche werden vielleicht vollständig blockiert. Da diese Blutgefässe nun weniger biegsam sind als zuvor, gelangt das Blut nicht mehr so leicht in die Lunge und das Herz muss mehr pumpen. Die zusätzliche Belastung durch das vermehrte Pumpen führt dazu, dass sich das Herz vergrössert und seine Funktionsfähigkeit beeinträchtigt wird. Im weiteren Verlauf der Erkrankung fliesst immer weniger Blut aus dem Herzen durch die Lunge und in den Körper, und es treten mehr Symptome auf.

Health conditions (Datenquelle: WHO)

Pulmonary Arterial Hypertension

Seltene Krankheit (Datenquelle: BASEC)

Ja

Untersuchte Intervention (z.B. Medikament, Therapie, Kampagne) (Datenquelle: BASEC)

Wir machen diese Studie hauptsächlich deshalb, weil wir die Wirksamkeit einer Kombination von drei verschiedenen Therapien (Macitentan, Tadalafil und Selexipag) mit einer Kombination von zwei verschiedenen Therapien (Macitentan, Tadalafil) vergleichen wollen. Der zweite Grund, warum wir die Studie machen, ist die Sicherheit und Verträglichkeit dieser beiden Therapieansätze zu vergleichen.

Interventions (Datenquelle: WHO)

Drug: Macitentan;Drug: Tadalafil;Drug: Selexipag

Kriterien zur Teilnahme an der Studie (Datenquelle: BASEC)

Erstdiagnose der PAH < 6 Monate vor Tag 1.

Rechtsherzkatheteruntersuchung zwischen Tag −28 und Tag 1
(Daten einer solchen Untersuchung, die innerhalb dieses
Zeitrahmens, aber vor Studienbeginn, d. h. vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, im Prüfzentrum erhoben wurden, sind
akzeptabel), deren Ergebnisse alle folgenden Kriterien erfüllen:
 Mittlerer pulmonal-arterieller Druck (mPA-Druck) ≥ 25 mmHg.
 Pulmonal-arterieller Verschlussdruck oder linksventrikulärer
enddiastolischer Druck ≤ 15 mmHg.
 PVR ≥ 480 dyn·sec/cm5 (≥ 6 Wood-Einheiten).
 Bei idiopathischer, erblicher, und Arzneimittel-/toxininduzierter
PAH ist ein negativer Vasoreaktivitätstest erforderlich (bei dieser
oder einer früheren Rechtsherzkatheteruntersuchung).

Symptomatische PAH, die zu einer der folgenden Untergruppen
gehört:
 Idiopathisch.
 Erblich.
 Arzneimittel- oder toxininduziert.
 Einhergehend mit einer der folgenden Erkrankungen:
- Bindegewebserkrankung.
- HIV-Infektion.
- Angeborene Herzerkrankung mit einfachem systemischpulmonalen
Shunt (Atriumseptumdefekt,
Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus)
≥ 1 Jahr nach der chirurgischen Reparatur.

Ausschlusskriterien (Datenquelle: BASEC)

Jede PAH-spezifische Arzneimitteltherapie (z. B. ein Endothelin-
Rezeptor-Antagonist [ERA], Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-
5i), Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, Prostacyclin,
Prostacyclin-Analogon oder Prostacyclin-Rezeptor-Agonist) zu
einem beliebigen Zeitpunkt vor Tag 1 (Verabreichung einer
Einzeldosis für Vasoreaktivitätstests ist zulässig

Inclusion/Exclusion Criteria (Datenquelle: WHO)


Inclusion Criteria:

1. Signed informed consent prior to any study-mandated procedure.

2. Male or female = 18 and = 75 years of age at screening.

3. Initial PAH diagnosis < 6 months prior to enrollment.

4. RHC performed between Day -28 and Day 1, meeting all the following criteria:

- Mean pulmonary artery pressure (mPAP) = 25 mmHg.

- Pulmonary artery wedge pressure or left ventricular end-diastolic pressure = 15
mmHg.

- PVR = 480 dyn•sec/cm5 (= 6 Wood Units).

- Negative vasoreactivity test mandatory in idiopathic, heritable, and drug/toxin
induced PAH (at this or a previous RHC).

5. Symptomatic PAH belonging to one of the following subgroups:

- Idiopathic.

- Heritable.

- Drug or toxin induced.

- Associated with one of the following: connective tissue disease; HIV infection;
congenital heart disease.

6. 6-minute walk distance (6MWD) = 50 m at screening.

7. Women of childbearing potential must not be pregnant, must perform regular pregnancy
tests, and use reliable contraception.

Exclusion Criteria:

1. Any PAH-specific drug therapy at any time.

2. Cardio pulmonary rehabilitation program based on exercise (planned, or started = 12
weeks prior to Day 1).

3. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 at screening.

4. Presence of three or more of the following risk factors for heart failure with
preserved ejection fraction at screening:

- BMI > 30 kg/m2.

- Diabetes mellitus of any type.

- Essential hypertension.

- Coronary artery disease, i.e., any of the following:

- History of stable angina or

- More than 50% stenosis in a coronary artery (by coronary angiography) or

- History of myocardial infarction or

- History of or planned coronary artery bypass grafting and/or coronary artery
stenting.

5. Acute myocardial infarction = 12 weeks prior to screening.

6. Stroke = 12 weeks prior to screening.

7. Known permanent atrial fibrillation.

8. SBP < 90 mmHg at screening or Day 1.

9. Ongoing or planned treatment with organic nitrates and/or doxazosin.

10. Presence of one or more of the following signs of relevant lung disease at any time up
to screening:

- Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) < 40% of predicted
(eligible only if no or mild interstitial lung disease on computed tomography).

- Forced vital capacity (FVC) < 60% of predicted.

- Forced expiratory volume in one second (FEV1) < 60% of predicted.

11. Known or suspected pulmonary veno-occlusive disease (PVOD).

12. Documented severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) according to National
Cancer Institute organ dysfunction working group criteria, defined as total bilirubin
> 3 × upper limit of the normal range (ULN) accompanied by aspartate aminotransferase
(AST) > ULN (assessed by central laboratory at screening); and/or Child-Pugh Class C.

13. Serum AST and/or alanine aminotransferase (ALT) > 3 × ULN (assessed by central
laboratory at screening).

14. Severe renal impairment (estimated creatinine clearance = 30 mL/min/1.73 m2) assessed
by central laboratory at screening.

15. Ongoing or planned dialysis.

16. Hemoglobin < 100 g/L assessed by central laboratory at screening.

17. Known or suspected uncontrolled thyroid disease (hypo- or hyperthyroidism).

18. Loss of vision in one or both eyes because of non-arteritic ischemic optic neuropathy
(NAION).

19. Treatment with strong inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4; e.g., carbamazepine,
rifampin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, phenytoin, and St. John's
wort) = 28 days prior to Day 1.

20. Treatment with strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., ketoconazole, itraconazole,
voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, ritonavir, and saquinavir)
and/or strong inhibitors of CYP2C8 (e.g., gemfibrozil) = 28 days prior to Day 1.

21. Treatment with another investigational drug (planned, or taken = 12 weeks prior to Day
1).

22. Hypersensitivity to any of the 3 study treatments or any excipient of their
formulations.

23. Pregnancy, breastfeeding, or intention to become pregnant during the study.

24. Concomitant life-threatening disease with a life expectancy < 12 months.

25. Alcohol abuse.

26. Any factor or condition likely to affect protocol compliance of the subject, as judged
by the investigator.

Weitere Angaben zur Studie im WHO-Primärregister

https://clinicaltrials.gov/show/NCT02558231

Weitere Angaben zur Studie aus der Datenbank der WHO (ICTRP)

http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=NCT02558231

Weitere Informationen zur Studie

Registrationsdatum der Studie

22.09.2015

Einschluss der ersten teilnehmenden Person

01.05.2016

Rekrutierungsstatus

Recruiting

Wissenschaftlicher Titel (Datenquelle: WHO)

The Efficacy and Safety of Initial Triple Versus Initial Dual Oral Combination Therapy in Patients With Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension: A Multi-center, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3b Study

Studientyp (Datenquelle: WHO)

Interventional

Design der Studie (Datenquelle: WHO)

Allocation: Randomized. Intervention model: Parallel Assignment. Primary purpose: Treatment. Masking: Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor).

Phase (Datenquelle: WHO)

Phase 3

Primäre Endpunkte (Datenquelle: WHO)

Pulmonary vascular resistance

Kontakt für Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Please refer to primary and secondary sponsors

Studiendurchführungsorte

Durchführungsorte in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

Zürich

Durchführungsländer (Datenquelle: WHO)

Australia, Austria, Belgium, Canada, Denmark, France, Germany, Italy, Netherlands, Norway, Sweden, Switzerland, United States

Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie

Angaben zur Kontaktperson in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

Julie Lejeune
+4161 5655513
julie.lejeune@ext.actelion.com

Kontakt für allgemeine Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Loic Perchenet
loic.perchenet@actelion.com

Kontakt für wissenschaftliche Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Loic Perchenet
loic.perchenet@actelion.com

Studienverantwortliche

Hauptsponsor (Datenquelle: WHO)

Actelion

Weitere Studienidentifikationsnummern

BASEC ID (Datenquelle: BASEC)

2016-00146

Secondary ID (Datenquelle: WHO)

AC-065A308