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SNCTP000001898 | NCT02308527 | BASEC2016-00626

Randomisierte Phase IIb Studie mit Bevacizumab als Zusatztherapie zu Temolozomid ± Irinotecan bei Kindern mit einem Neuroblastom, das wieder aufgetreten ist (rezidiviertes Neuroblastom, Neuroblastom-Rezidiv) oder gegen die heutigen Therapien resistent ist (therapierefraktäres Neuroblastom) – Medikamente nach Modifikation der Studie: Temozolomid, Topotecan und Dinutuximab beta.

Datenbasis: BASEC (Import vom 07.08.2020), WHO (Import vom 02.08.2020)
Geändert: 28.07.2020
Krankheitskategorie: Anderer Krebs

Zusammenfassende Beschreibung der Studie (Datenquelle: BASEC)

Bei BEACON handelt es sich um eine internationale Studie in der in vielen europäischen Ländern Kinder und Jugendliche mit einem rezidivierten oder therapierefraktären Neuroblastom, d.h. einem Neuroblastom, welches nach einer Therapie wiederaufgetreten ist (Rezidiv) oder auf die zuerst angewendete Therapie nicht angesprochen hat (therapierefraktäres Neuroblastom). Derzeit gibt es keine einheitliche Behandlung für diese Situation. Zurzeit werden viele verschiedene Kombinationstherapien verwendet. Häufig verwendete Chemotherapiemedikamente sind Temozolomid allein oder auch z.B. in Kombination mit Topotecan. Dinutuximab beta ist ein anti-GD2 Antikörper, der zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen eingesetzt wird. Studien mit anderen anti-GD2-Antikörpern haben erste Hinweise darauf gegeben, dass die kombinierte Anwendung mit Chemotherapie zu einem verbesserten Ansprechen bei akzeptablem Toxizitätsprofil führt.
Die Studie hat vier Hauptziele: Erstens soll geprüft werden, ob die Zugabe von Irinotecan zu Temozolomid das Behandlungsergebnis bei Kindern mit einem Neuroblastom, das rezidiviert hat oder gegen die zuerst angewendeten Therapien resistent ist, verbessert. (Dieser Teil der Studie wurde inzwischen abgeschlossen). Zweitens soll festgestellt werden, ob die Zugabe von Topotecan zu Temozolomid das Behandlungsergebnis verbessert. (Dieser Teil der Studie wurde geschlossen). Drittens soll festgestellt werden, ob die Zugabe von Bevacizumab zur Chemotherapie (Temozolomid, Irinotecan+Temozolomid oder Temozolomid+Topotecan) das Behandlungsergebnis verbessert. (Dieser Teil der Studie wurde inzwischen abgeschlossen). Viertens soll festgestellt werden, ob die Zugabe von Dinutuximab beta zur Chemotherapie (Temozolomid+Topotecan) das Behandlungsergebnis verbessert. (Dieser Teil der Studie ist offen).

Untersuchte Krankheiten (Datenquelle: BASEC)

Neuroblastom (bösartiger Tumor), das wieder aufgetreten ist (rezidiviert) oder gegen die heutigen Therapien resistent ist (therapierefraktär).

Health conditions (Datenquelle: WHO)

Neuroblastoma

Seltene Krankheit (Datenquelle: BASEC)

Ja

Untersuchte Intervention (z.B. Medikament, Therapie, Kampagne) (Datenquelle: BASEC)

Man weiss nicht immer, welche Art der Behandlung für die Patienten die beste ist. Um dies herauszufinden, müssen verschiedene Behandlungen miteinander verglichen werden. Dazu werden die Patienten in Gruppen eingeteilt und jeder Gruppe wird eine unterschiedliche Behandlung verabreicht. Die Ergebnisse werden dann miteinander verglichen, um zu sehen, ob eine besser als die andere ist. Um sicherzustellen, dass die Gruppen zu Beginn gleich sind, wird jeder Patient einer Gruppe nach dem Zufallsprinzip zugeteilt. In dieser Studie hat es zu Beginn sechs Behandlungsgruppen geben:
• Behandlungsgruppe T erhält nur Temozolomid
• Behandlungsgruppe BT erhält Bevacizumab und Temozolomid
• Behandlungsgruppe IT erhält Irinotecan und Temozolomid
• Behandlungsgruppe BIT erhält Bevacizumab, Irinotecan und Temozolomid
• Behandlungsgruppe TTo erhält Temozolomid und Topotecan
• Behandlungsgruppe BTTo erhält Bevacizumab, Temozolomid und Topotecan
Im Juni 2018 fiel die Einteilung in die Irinotecan-Behandlungsgruppen weg, da das Rekrutierungsziel von 120 Patienten in diese Behandlungsgruppen erreicht wurde.
Im Februar 2019 wurde auch die Einteilung in die Bevacizumab-Behandlungsgruppen abgeschlossen (Rekrutierungsziel von 160 Patienten erreicht).
Dafür wurden zwei neue Behandlungsgruppen mit Dinutuximab beta hinzugefügt. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient in die Dinutuximab beta-Behandlungsgruppe eingeteilt wird, liegt bei 2:1. Es ist also doppelt so wahrscheinlich, dass ein Patient in eine Behandlungsgruppe mit Dinutuximab beta zugeteilt wird als in eine Behandlungsgruppe ohne Dinutuximab beta.
Es wird somit noch vier Behandlungsgruppen geben:
• Behandlungsgruppe T erhält nur Temozolomid
• Behandlungsgruppe DbT erhält Dinutuximab beta und Temozolomid
• Behandlungsgruppe TTo erhält Temozolomid und Topotecan
• Behandlungsgruppe DbTTo erhält Dinutuximab beta, Temozolomid und Topotecan
Im Februar 2020 fiel die Einteilung in die Behandlungsgruppen T und DbT weg.
Es gibt die Möglichkeit zum Behandlungswechsel (Cross-over), wenn der Patient anfangs nicht der Behandlungsgruppe mit Dinutuximab beta zugeteilt wurde und die Krankheit innerhalb von 30 Monaten ab Aufnahme in die Studie fortschreitet oder zurückkehrt. Dann kann der Patient 6 Zyklen Dinutuximab beta kombiniert mit Chemotherapie erhalten (Topotecan – Cyclophosphamid).
Im Rahmen dieser Studie werden Blut, Knochenmark, bildgebende Untersuchungen und falls verfügbar Tumorproben verwendet, um besser zu verstehen:
• wie Bevacizumab / Dinutuximab beta im Körper wirkt
• warum möglicherweise manche Patienten mit Neuroblastom besser auf Bevacizumab / Dinutuximab beta ansprechen
• warum bei manchen Patienten Nebenwirkungen von Bevacizumab / Dinutuximab beta auftreten
• welche Faktoren Einfluss darauf haben, wie das Neuroblastom eines Patienten fortschreitet
Insgesamt soll die Behandlung 24 Wochen dauern, je nachdem, welcher Behandlungsgruppe der Patient zugeteilt wurde. Die Zuteilung erfolgt durch das Zufallsprinzip (Randomisierung). Im Falle einer guten Wirksamkeit ist unter Umständen auch eine Verlängerung der Therapie um bis zu 24 Wochen möglich. (Wenn der Patient in die Behandlungsgruppe mit Dinutuximab beta eingeteilt wurde, wird die Behandlung mit Dinutuximab beta nach 24 Wochen beendet. Die weitere Behandlung besteht aus alleiniger Chemotherapie).

Interventions (Datenquelle: WHO)

Drug: Bevacizumab;Drug: Temozolomide;Drug: Irinotecan;Drug: Topotecan;Drug: Dinutuximab Beta;Drug: Cyclophosphamide

Kriterien zur Teilnahme an der Studie (Datenquelle: BASEC)

- Neuroblastom, das wieder aufgetreten (Rezidiv) ist oder gegen die bisher verwendeten Therapien resistent ist.
- Alter ≥1 to ≤21 Jahre
- u.a.

Ausschlusskriterien (Datenquelle: BASEC)

- Vorherige Behandlung mit Temozolomid oder einer Kombination aus Dinutuximab beta (oder einem anderen Antikörper mit gleichem Wirkungsprinzip) und Chemotherapie
- Blutende Metastasen
- schwangere oder stillende Patientinnen
- u.a.

Inclusion/Exclusion Criteria (Datenquelle: WHO)


Inclusion Criteria

- Histologically proven neuroblastoma as per International Neuroblastoma Staging System
(INSS) definition

- Relapsed: any relapsed or progressed high-risk neuroblastoma

- Refractory high risk disease: Lack of adequate response to frontline therapy that
precludes the patient from proceeding to consolidation therapies

- Measurable disease by cross sectional imaging (RECIST) or evaluable disease

- Age =1 to =21 years

- Informed consent from patient, parent or guardian

- Performance Status:Lansky = 50%, Karnofsky = 50% or Eastern Cooperative Oncology Group
=3 (Patients who are unable to walk because of paralysis, but who are able to sit
upright unassisted in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of
assessing performance score)

- Life expectancy of =12 weeks

- No bone marrow disease: Platelets =75 x 10^9/L (unsupported for 72 hours), absolute
neutrophil count =0.75 x10^9/L (no G-cerebrospinal fluid support for 72 hours),
Haemoglobin =8 g/dL (transfusions allowed) Bone marrow disease: Platelets =50 x10^9/L
(unsupported for 72 hours), absolute neutrophil count (ANC) =0.5 x 10^9/L (no
granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) for 72 hours), Haemoglobin =8 g/dL
(transfusions allowed)

- Renal function (within 72 hours of eligibility assessment): Absence of clinically
significant proteinuria (early morning urine dipstick <2+). When the dipstick
urinalysis shows a proteinuria =2+, a protein:creatinine (Pr/Cr) ratio must be <0.5 or
a 24 hour protein excretion must be <0.5g

- Serum creatinine = 1.5 upper limit of normal for age, if higher, a calculated
glomerular filtration rate (radioisotope) must be =60 ml/min/1.73 m2

- Liver function (within 72 hours of eligibility assessment): aspartate aminotransferase
(AST) or Alanine Aminotransferase (ALT) =2.5 ULN and Total bilirubin =1.5 upper limit
of normal (ULN). In case of liver metastases, AST or ALT =5 ULN and Total bilirubin
=2.5 ULN

- Cardiac function, shortening fraction =29% on echocardiogram

- Coagulation, patients not on anticoagulation must have an international normalized
ratio (INR) =1.5 and activated partial thromboplastin time (APTT) =1.5 ULN for age.
Anti-coagulation is permitted as long as the INR or APTT is within therapeutic limits
(according to the medical standard of the institution) and the patient has been on a
stable dose of anticoagulants for at least two weeks at the time of study enrolment

- Blood pressure below 95th centile for age and sex. Use of antihypertensive medication
is permitted

- Males or females of reproductive potential may not participate unless they agree to
use an effective contraceptive method, for the duration of study therapy and for up to
6 months after the last dose of trial drugs. A negative urine pregnancy test must be
obtained within 72 hours prior to dosing in females who are post-menarche

- No dyspnoea at rest and pulse oximetry > 94% in room air

- Availability and willingness to place a double central venous access if needed for
trial treatment and supportive care in case of treatment with chemo-immunotherapy

Exclusion Criteria:

- Previous treatment with bevacizumab, temozolomide, irinotecan or any combination of
these drugs

- Known hypersensitivity to: Any study drug or component of the formulation, Chinese
hamster ovary products or other recombinant human or humanised antibodies, Dacarbazine

- Prior severe arterial thrombo-embolic events (e.g. cardiac ischemia, cerebral vascular
accident, peripheral arterial thrombosis)

- Any ongoing arterial thrombo-embolic events

- Patient less than (at point of planned date of randomisation): 48 hours post bone
marrow aspirate/trephine, 48 hours post central line insertion, Four weeks post major
surgery, One week post core biopsy, Two weeks from prior chemotherapy, Six weeks from
prior craniospinal radiotherapy or MIBG therapy and two weeks from radiotherapy to the
tumour bed, Eight weeks from prior myeloablative therapy with haematopoietic stem cell
rescue (autologous stem cell transplant), Three months from prior allogeneic stem cell
transplant, 14 days or 5 half-lives (whichever occurs later) from last administration
of an IMP in an IMP-trial, 6 months from presentation of lung haemorrhage/haemoptysis

- Bleeding metastases (patients with CNS metastases can be enrolled as long as the
metastases are not bleeding)

- Invasion of major blood vessels

- Use of enzyme inducing anticonvulsants within 72 hours of randomisation

- History or evidence of inherited bleeding diathesis or significant coagulopathy at
risk of bleeding (i.e. in the absence of therapeutic anticoagulation)

- History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, intra-abdominal abscess or
active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to study enrolment

- Current chronic intestinal inflammatory disease/bowel obstruction

- Intolerance to galactose and fructose, lactase deficiency, and/or defect of absorption
of galactose and fructose

- Pregnant or lactating patient

- Any uncontrolled medical condition that poses an additional risk to the patient (i.e.
haemoptysis, non-healing, bone fracture, wound/ulcer)

- Low probability of treatment compliance

- Any uncontrolled medical condition that poses an additional risk to the patient

- Planned immunisation with live vaccine

Weitere Angaben zur Studie im WHO-Primärregister

https://clinicaltrials.gov/show/NCT02308527

Weitere Angaben zur Studie aus der Datenbank der WHO (ICTRP)

http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=NCT02308527

Weitere Informationen zur Studie

Registrationsdatum der Studie

10.09.2014

Einschluss der ersten teilnehmenden Person

01.07.2013

Rekrutierungsstatus

Recruiting

Wissenschaftlicher Titel (Datenquelle: WHO)

A Randomised Phase IIb Trial of Bevacizumab Added to Temozolomide ± Irinotecan for Children With Refractory/Relapsed Neuroblastoma - BEACON-Neuroblastoma Trial

Studientyp (Datenquelle: WHO)

Interventional

Design der Studie (Datenquelle: WHO)

Allocation: Randomized. Intervention model: Factorial Assignment. Primary purpose: Treatment. Masking: None (Open Label).

Phase (Datenquelle: WHO)

Phase 2

Primäre Endpunkte (Datenquelle: WHO)

Best response (Complete Response or Partial Response) while on trial treatment, within 18 or 24 weeks depending on the arm of the trial participant is randomised to.;For the bevacizumab part 2 only; Progression-free survival (PFS)

Sekundäre Endpunkte (Datenquelle: WHO)

To evaluate the toxicity of the regimens;To evaluate the safety of the regimens;To evaluate the overall safety of the regimens

Kontakt für Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Please refer to primary and secondary sponsors

Ergebnisse der Studie (Datenquelle: WHO)

Zusammenfassung der Ergebnisse

noch keine Angaben verfügbar

Link zu den Ergebnissen im Primärregister

noch keine Angaben verfügbar

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten

noch keine Angaben verfügbar

Studiendurchführungsorte

Durchführungsorte in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

Lausanne, Zürich

Durchführungsländer (Datenquelle: WHO)

Austria, Belgium, Denmark, France, Ireland, Italy, Netherlands, Spain, Switzerland, United Kingdom

Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie

Angaben zur Kontaktperson in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

Dr. med. Nicolas Gerber
+41 44 266 74 55
Nicolas.Gerber@kispi.uzh.ch

Kontakt für allgemeine Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Lucas Moreno, MD
University of Birmingham
0121 4143788
lucas.moreno@vhebron.net

Kontakt für wissenschaftliche Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Lucas Moreno, MD
University of Birmingham
0121 4143788
lucas.moreno@vhebron.net

Studienverantwortliche

Hauptsponsor (Datenquelle: WHO)

University of Birmingham

Weitere Sponsoren (Datenquelle: WHO)

Cancer Research UK;Roche Pharma AG;Imagine for Margo;EUSA Pharma

Bewilligung durch Ethikkommission (Datenquelle: BASEC)

Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)

Kantonale Ethikkommission Zürich

Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission

17.06.2016

Weitere Studienidentifikationsnummern

Studienidentifikationsnummer der Ethikkommission (BASEC-ID) (Datenquelle: BASEC)

2016-00626

Secondary ID (Datenquelle: WHO)

2012-000072-42
RG_11-087