Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von oNKord® bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit verbliebenen Krebszellen, bei denen eine Stammzelltransplantation momentan nicht in Frage kommt

Intervention investigated (e.g. drug, therapy or campaign) (Data source: BASEC)

Diese Studie der Phase I-IIa ist dafür ausgelegt, die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von oNKord® bei erwachsenen AML-Patienten (≥ 18 Jahre alt) in morphologischer CR mit MRD, die sich momentan keiner HSCT unterziehen, zu untersuchen.
oNKord® stellt den Wirkstoff und das Prüfpräparat (IMP) dar.
oNKord® ist ein seriell hergestelltes kryokonserviertes Präparat aus ex vivo kultivierten allogenen NK-Zellen für die adoptive Immuntherapie, die kein Matching der humanen Leukozytenantigene (Human Leukocyte Antigens, HLA) erfordert.
Das Dosierungsregime von oNKord® nach einer vorhergehenden nicht-myeloablativen Konditionierung wurde in der Phase-I-Studie PMLA25 mit oNKord®-Einzelinfusionen mit Dosierungen von 3 bis 30 x 106 NK-Zellen/kg festgelegt.
In insgesamt 4 Kohorten im Dosiseskalationsteil der Studie ist geplant, bis zu drei Dosen entweder innerhalb eines Tages oder als wiederholte Gabe im Abstand von vier Tagen zu infundieren, was eine maximale kumulative Dosis von 3 x 325 – 1.000 x 10^6 viablen NK-Zellen ergibt.
In den Kohorten A1, A2, A3 und A5 des Dosiseskalationsteils beinhaltet die Behandlung eine lymphodepletierende, nicht myeloablative Konditionierung, bestehend aus
Cyclophosphamid (Cy) und Fludarabin (Flu), welche vor den bis zu drei Infusionen mit oNKord® gegeben wird. Diese Prüfbehandlung insgesamt wird Teil der Sicherheitsprüfung in dieser Studie sein.
Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Protokollamendments sind insgesamt 106 Teilnehmer behandelt worden (N=3 in Kohorte A1; N=3 in Kohorte A2 und N=4 in Kohorte A3) und es wurden bisher 52 schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse (SUE) berichtet: eines drei verbunden mit Cy/Flu (eine Grad 3 Neutropenie am Tag 4, mit einer initial höheren Dosis von Cy/Flu) und, eine Grad 3 Legionellen-Pneumonie an Tag 11 und eine Grad 3 vaginale Blutung an Tag 20) und einezwei nicht verbunden mit CyY/Flu (eine Grad 3 Enterokolitis nach 12 Monaten, beide Ereignisse ohne Bezug und eine Grad 3 akute Nierenschädigung nach 2 Monaten). Keines dieser 5 SUE stand mit zu oNKord®. in Verbindung. Obwohl die reduzierte Dosierung des Cy/Flu (Cy: 300 mg/m2/Tag und Flu: 30 mg/m2/Tag) gut verträglich zu sein scheint, wäre es dennoch von Vorteil für die älteren, gebrechlichen Patienten, die keine intensive Induktionschemotherapy bekommen können, wenn sie oNKord® ohnd Cy/Flu erhalten könnten.Seit dem Start der WiNK Studie hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) in 2021 die Kombination von Azacitidine, einer hypomethylierenden Substanz (HMA), und Venetoclax, einem B Zell Lymphom 2 (BCL2) Inhibitor, für die Behandlung von älteren Patienten mit AML Erstdiagnose, die keine intensive Chemotherapy bekommen können, zugelassen. öäü Die Zulassung basierte dabei auf den Resultaten der VIALE-A Studie, einer randomisierten, doppelt verblindeten, Plazebo kontrollierten Multizenter Studie der Phase 3, welche die Effektivität und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Azazitidine (N=286) gegenüber Azacitidine mit Plazebo (N=145), in Patienten mit Erstdiagnose AML, welche nicht für eine Standard-Induktionstherapie in Frage kamen, Diese Studie hat sowohl ihren primären Endpunkt (OS), als auch ihre sekunären Endpunkte erreicht (Ansprechrate, Dauer des Ansprechens(DoR)). Besonders hervorzuheben ist dabei, dass Venetoclax in Kombination mit Azacitidine besser wirksam war, basierend auf einer höheren Rate von CR/CRi und MRD-Negativität (z.B. MRD <0,1%, gemessen durch multiparametrische Durchflusszytometrie): 23.4% vs 7.6% (p<0.001). Dennoch, unter den 164 Patienten in CR/CRi welche in der MRD Analyse des Azazytidine/Venetoclax Arms inkludiert waren, blieben 59% (N=97) MRD positive. Wichtig dabei ist, dass 41% der Patienten (N=67), welche MRD Negativität erreichten, ein längeres Gesamtüberleben (OS), Event-freies Überleben und eine längere Dauer des Ansprechens (DoR) hatten, als die Patienten die MRD positive geblieben sind. Die Daten zeigen weiter, dass MRD Negativität mit einem Benefit im Gesamtüberleben verbunden war, unabhängig vom Zeitpunkt der MRD Antwort. Eine weitere Studie von Maiti et al., 2021, an 83 Patienten mit CR/CRi nach Decitabine und Venetoclax zeigte, dass 52 Patienten MRD negativ geworden sind, mit einem Median von 2 Monaten und einem interquartilen Bereich von 0.9 bis 3.1 Monaten, was bedeutet, dass 75% der MRD Negativität nach 3 Monaten erreicht war, mit danach sich verschlechternden EFS und OS Werten. Patienten, die eine CR oder CRi nach 2 Monaten erreichten hatten ein längeres Event-freies Überleben (EFS; medianes EFS wurde bei MRD negativen Patienten nicht erreicht, bei MRD positiven Patienten war es 5.8 Monate). Sehr wichtig war dabei, dass das OS verbessert war mit 25.1 Monaten für MRD negative Patienten gegenüber 7.1 Monaten bei MRD positiven Patienten, wenn MRD nach 2 Monaten gemessen wurde. Die Größe des EFS und OS Benefits bei MRD negativem Status war dabei ähnlich zum 4 Monats Zeitpunkt verglichen mit dem 2 Monats Zeitpunkt. Daher bleibt die Erlangung von MRD Negativität, welche mit einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden ist, ein ungedeckter medizinischer Bedarf bei AML Patienten, die sich einer Behandlung mit HMAs in Kombination mit Venetoclax unterziehen
Darüber hinaus hat die Behandlung mit Azacitidine sowohl in vivo als auch in vitro gezeigt, dass T Zell Proliferation, Aktivierung und Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen inhibiert werden kann, welches das Risiko einer Graft-versus-Host Erkrankung (GVHD) im Rahmen der allogenen Transplantation mildern kann. Dieser immunsuppressive Effect auf die T Zell Achse könnte daher auch die Abstoßung von infundierten allogenen NK Zellen verhindern oder minimieren.
Für die Kohorte A4 der Dosiseskalation wird die Behandlung im Rahmen der Studie aus 3 Infusionen von oNKord®, im Abstand von 4 Tagen, bestehen, ohne die Verwendung von Cy/Flu. Teilnehmer in dieser Kohorte werden den Behandlungs-Standard Azacitidine-Venetoclax erhalten, und dessen immunsuppressiver Effekt macht die Verwendung von Cy/Flu überflüssig, um die Abstossung von infundierten allogenen NK Zellen zu verhindern oder zu minimieren. Aufgrund dessen könnte der adoptive NK Zell Transfer ohne die Verwendung von Cy/Flu in dieser älteren Patientenpopulation, die unfit für eine intensive Chemotherapie sind, einen Mehrwert für die Sicherheit, unter Beibehaltung des potentiellen anti-leukaemischen Effektes der allogenen, infundierten NK Zellen, darstellen.
Die Kohorte B der Erweiterungsstufe wird die Studienbehandlung unter der RP2D evaluieren, die in der Stufe A festgelegt wurde.
Eine anhaltende Exposition gegenüber den in oNKord® enthaltenen NK-Zellen beim Zielkollektiv hat möglicherweise eine therapeutische Wirkung auf die MRD, einen Surrogatendpunkt für die Bewertung des Überlebens. Das Zielkollektiv besteht aus AML-Patienten in morphologischer CR mit MRD, bei denen eine allogene allo-HSCT keine geeignete oder keine bevorzugte Option ist. Bei den Patienten dieser Gruppe besteht ein erheblicher medizinischer Bedarf, da ihr Rezidivrisiko hoch ist und eine allo-HSCT momentan nicht vorgesehen ist, die derzeit einzige verfügbare kurative Behandlung bei AML . Ein adoptiver Transfer unter Verwendung von seriell hergestellten Effektor-Immunzellen, also z. B. NK-Zellen, ist ein vielversprechender Ansatz bei der AML, da er eine Erweiterung der Optionen für eine zelluläre Immuntherapie über eine HSCT hinaus ermöglicht.