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SNCTP000002172 | NCT03153527 | BASEC2016-00487

Cortisolbehandlung ausschleichen oder direkt stoppen? Die TOASST-Studie.

Data source: BASEC (Imported from 21.01.2021), WHO (Imported from 17.01.2021)
Changed: 20.12.2020
Disease category: Nervous System diseases, Digestive Systems diseases (non cancer), Skin and Connective Tissues diseases (non cancer), Arterial and venous diseases including deep venous thrombosis and lung embolism, Respiratory diseases (non cancer), Musculoskeletal deseases (non cancer), Hematologic diseases (non cancer)

Brief description of trial (Data source: BASEC)

Voraussetzung für die Studienteilnahme ist eine Behandlungsdauer von mindestens 4 Wochen. Wenn Ihr behandelnder Arzt die Prednisontherapie beenden will und Sie noch mindestens eine Tagesdosis von 7.5 mg einnehmen (auch eine entsprechende Dosis eines anderen Präparates ist möglich), können Sie eingeschlossen werden. Zunächst wird die körpereigene Cortisolproduktion mit dem sog. "Synacthentest"gemessen. Dabei wird mittels je einer Blutentnahme vor und nach Verabreichung eines stimulierenden Hormones die Cortisolkonzentration im Blut gemessen. Das Resultat bleibt dabei bis zum Abschluss der Studie unter Verschluss, auch für die Studienärzte. Sie werden in der Folge mittels Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: die eine Gruppe erhält Prednison, das über 4 Wochen kontinuierlich ausgeschlichen wird, die andere ein Scheinpäparat (Placebo) ohne Wirkstoff, wodurch ein abruptes Absetzen des Prednison erreicht wird. Weder Sie noch der Studienarzt oder ein anderer Arzt weiss, welcher Gruppe Sie zugeteilt wurden. Nach 1, 5, 12 und 26 Wochen werden sie telefonisch kontaktiert und systematisch über Ihren Krankheitsverlauf, Ihr Wohlbefinden und eine allfällige erneute Prednisoneinnahme befragt. Wenn Sie in der Nähe von Basel, Luzern oder Aarau wohnen, werden wir Sie auch bitten, zu diesen Zeitpunkten für eine körperliche Untersuchung und Blutentnahme (samt "Synacthentest") ins Spital zu kommen. Nach Abschluss der Studie werden wir analysieren. ob sich bei beiden Gruppen der Krankheitsverlauf und der Bedarf für eine unvorhergesehene PRednisonbehandlung unterscheidet.

Health conditions investigated (Data source: BASEC)

Es können Patientinnen und Patienten an der Studie teilnehmen, die aufgrund einer entzündlichen Erkrankung über mindestens 4 Wochen mit einem synthetischen Cortisolpräparat (meist Prednison oder Prednisolon) behandelt wurden und bei denen der behandelnde Arzt diese Behandlung beenden will. Beispiele solcher Krankheiten sind: verschiedene Formen von Rheuma (z.Bsp. rheumatoide Arthritis, Riesenzellarteritis, Polymyalgie), entzündliche Darmerkrankungen (z.Bsp. Morbus Crohn oder Colitis ulzerosa), Erkrankungen des blutbildenden Systems (z. Bsp. autoimmunhämolytische Anämie), Lungenentzündungen (z.Bsp. kryptogene organisierende Pneumonie), oder auch Tumorkrankheiten (z.Bsp. Lymphome).

Health conditions (Data source: WHO)

Inflammatory Disorder;Autoimmune

Rare disease (Data source: BASEC)

No

Intervention investigated (e.g. drug, therapy or campaign) (Data source: BASEC)

Cortisol ist ein körpereigenes, in den Nebennieren gebildetes Hormon, das wichtige Stoffwechselfunktionen steuert und in Stresssituationen zur Erhaltung eines ausreichenden Blutdrucks und Blutzuckerspiegels dient. Prednison und andere synthetisch hergestellte Cortisol-ähnliche Medikamente werden zur Entzündungshemmung bei einer Vielzahl von Krankheiten in Tablettenform oder als Injektionen verabreicht. Beispiele sind rheumatische Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, gewisse Erkrankungen des blutbildenden Systems, Erkrankungen des Nervensystems, oder Tumorerkrankungen. Prednison hat viele unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen, wie Gewichtszunahme, Schwächung von Knochen- und Bindegewebe, Erhöhung des Blutdrucks, oder erhöhte Blutzuckerspiegel bis hin zum Diabetes. Eine oft beobachtete Nebenwirkung von Prednison ist die Unterdrückung der körpereigenen Produktion von Cortisol. Dieser Effekt dauert über die Beendigung der Prednisontherapie hinaus an. Es ist im Einzelfall jedoch unmöglich vorherzusagen, ob eine solche Unterdrückung der Nebennierenfunktion auftreten wird oder nicht und wie lange eine solche ggf. dauern wird. Deswegen führt man in der klinischen Medizin vor der geplanten Beendigung der Prednisontherapie oft einen Labortest durch, welcher die Frage beantwortet. Bei diesem sogenannten Synacthentest spritzt man ein zweites Hormon, Synacthen, welches die Nebennieren zur Cortisolproduktion und –ausschüttung in die Blutbahn ankurbelt, und misst den Cortisolspiegel im Blut 30 und 60 Minuten nach der Injektion. Sind die gemessenen Cortisolspiegel erniedrigt, wird Prednison nicht abrupt abgesetzt, sondern die Dosis in kleinen Schritten reduziert, bevor es nach Wochen schliesslich ganz gestoppt wird. Dieses Vorgehen ist zwar medizinisch einleuchtend, wissenschaftlich bislang aber nicht belegt. Es ist nicht untersucht, ab welcher Dosis, in welchen Schritten und über welche Zeitdauer die Prednison-Medikation ausgeschlichen werden soll. Es ist nicht einmal klar, ob ein Ausschleichen überhaupt nötig ist, auch wenn im Synacthentest tiefe Cortisolspiegel gemessen werden. In einer eigenen Untersuchung mit über 200 Patienten, die mit Prednison behandelt wurden, haben wir auch bei ungenügendem Resultat im Synacthentest und trotz abrupter Beendigung der Therapie keinerlei ungünstigen Folgen beobachtet, und die gezielte Befragung nach Symptomen eines Cortisolmangels ergab keinen Unterschied zu Personen mit normalem Testresultat. Es ist also davon auszugehen, dass in vielen Fällen, wo Prednison ausgeschlichen wird, unnötigerweise eine wochenlange Verlängerung der Behandlung stattfindet wird, was bekanntermassen die Nebenwirkungsgefahr erhöht.
Die vorliegende Studie soll deshalb die Hypothese prüfen, dass auch nach längerer Behandlungsdauer mit Prednison (mindestens über 4 Wochen mit insgesamt mindestens 420 Milligramm) das Medikament abrupt gestoppt werden darf, ohne dass dadurch ein schlechterer Verlauf resultiert. Die Beobachtungsdauer ist 6 Monate nach Studieneinschluss. Um eine genügende Aussagekraft zu erhalten, werden 573 Patienten für die Untersuchung benötigt, wovon die Prednisonbehandlung bei der einen Hälfte über vier Wochen ausgeschlichen und bei der anderen abrupt gestoppt wird. Teilnehmer der letzteren Gruppe erhalten statt Prednison gleich aussehende Schein-Präparate (Placebo). Über die Gruppenzuteilung entscheidet der Zufall, und weder Teilnehmer noch Prüfarzt kennen die Gruppenzugehörigkeit (Doppelblind-Prinzip). Zur Beurteilung des Verlaufs wird in beiden Gruppen die Zeit verglichen, die verstreicht bis zum erstmaligen Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Ereignisse: Hospitalisation, Anzeichen eines Cortisolmangels, Tod, oder ungeplante Wiederbehandlung mit Prednison oder einem anderen Cortisol-ähnlichen Medikament (zum Beispiel wegen eines Rückfalls der ursprünglich mit Prednison behandelten Krankheit). Es soll zudem untersucht werden, ob der Synacthentest geeignet ist, das Auftreten dieser Ereginisse vorherzusagen. An alle Teilnehmenden werden sicherheitshalber Prednisontabletten abgegeben; diese sind in Situationen mit erhöhtem Cortisolbedarf, zum Beispiel bei fieberhaften Erkrankungen, einzunehmen (sog. Stressprophylaxe).
Dies ist die erste Studie überhaupt, in der das Absetzen von Prednison mit einem Ausschleich-Schema direkt verglichen wird. Bestätigt sich die Studienhypothese, kann künftig auf die unnötige Verlängerung von Prednisonbehandlungen verzichtet werden, was angesichts des ungünstigen Nebenwirkungsprofils wünschbar wäre. Falls sich zeigt, dass das abrupte Stoppen doch Nachteile hat gegenüber dem Ausschleichen, gäbe es auch für letzteres Vorgehen erstmals eine wissenschaftlich fundierte Grundlage.

Interventions (Data source: WHO)

Drug: Prednisone;Other: Placebo Arm

Criteria for participation in trial (Data source: BASEC)

Mindestens 18 Jahre alt
Therapie mit Prednison kumulativ mindestens 420 mg verteilt über mindestens 4 Wochen
Aktuelle Prednison-Tagesdosis mindestens 7.5 mg

Exclusion criteria (Data source: BASEC)

Primäres Nebennierenversagen (Morbus Addison)
Schwangerschaft, auch geplante, oder Stillen

Inclusion/Exclusion Criteria (Data source: WHO)


Inclusion Criteria:

- Informed Consent as documented by signature (Appendix Informed Consent Form)

- Age = 18 years

- Daily glucocorticoid dose = 7.5 mg prednisone-equivalent at the time of inclusion

- Therapy over = 28 days, = 7.5 mg average daily dose, with a cumulative glucocorticoid
dose = 420 mg prednisone-equivalent prior to inclusion

- Tapering not or no longer mandatory to treat underlying disease

Exclusion Criteria:

- Primary adrenal failure

- Treatment with systemic depot glucocorticoids (e.g. intramuscular, epidural)

- Incapability to administer glucocorticoid cover treatment in situations of stress

- Inability or unwillingness to provide informed consent

- Women who are pregnant or breast feeding,

- Intention to become pregnant during the course of the study,

- Lack of safe contraception, defined as: Female participants of childbearing potential,
not using and not willing to continue using a medically reliable method of
contraception for the entire study duration, such as oral, injectable, or implantable
contraceptives, or intrauterine contraceptive devices, or who are not using any other
method considered sufficiently reliable by the investigator in individual cases.

- Known or suspected non-compliance

- Inability to follow the procedures of the study, e.g. due to language problems,
psychological disorders, dementia, etc. of the participant,

- Participation in another study with investigational drug within the 30 days preceding
and during the present study,

- Previous enrolment into the current study,

- Enrolment of the investigator, his/her family members, employees and other dependent
persons

Further information on the trial in WHO primary registry

https://clinicaltrials.gov/show/NCT03153527

Further information on the trial from WHO database (ICTRP)

http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=NCT03153527

Further information on trial

Date trial registered

05.05.2017

Incorporation of the first participant

31.05.2017

Recruitment status

Recruiting

Academic title (Data source: WHO)

Glucocorticoid Withdrawal and Glucocorticoid-induced Adrenal Insufficiency: a Randomized Controlled Multicenter Trial

Type of trial (Data source: WHO)

Interventional

Design of the trial (Data source: WHO)

Allocation: Randomized. Intervention model: Parallel Assignment. Primary purpose: Treatment. Masking: Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor).

Phase (Data source: WHO)

Phase 4

Primary end point (Data source: WHO)

Time to any incidence

Secundary end point (Data source: WHO)

Time to specific incidence;Cumulative overall systemic glucocorticoid dose;Cumulative systemic glucocorticoid dose administered to treat or prevent adrenal failure;Cumulative systemic glucocorticoid dose administered to treat relapse;General health status;Score of symptoms and signs of hypocortisolism;Performance in 250 mcg Synacthen® test;In patients hospitalized at study entry: length of hospital stay

Contact information (Data source: WHO)

Please refer to primary and secondary sponsors

Trial results (Data source: WHO)

Results summary

no information available yet

Link to the results in the primary register

no information available yet

Information on the availability of individual participant data

No
No sharing planned

Trial sites

Trial sites in Switzerland (Data source: BASEC)

Aarau, Basel, Bellinzona, Bern, Geneva, Liestal
Wetzikon
Baden
Olten, St. Gallen, Zurich

Countries (Data source: WHO)

Switzerland

Contact for further information on the trial

Details of contact in Switzerland (Data source: BASEC)

Prof. Jonas Rutishauser
+41 56 486 21 11
j.rutishauser@unibas.ch

Contact for general information (Data source: WHO)

Jonas Rutishauser, Prof MD
Departement Medizin, Kantonsspital Baden
+41-56-486 25 16
j.rutishauser@unibas.ch

Contact for scientific information (Data source: WHO)

Jonas Rutishauser, Prof MD
Departement Medizin, Kantonsspital Baden
+41-56-486 25 16
j.rutishauser@unibas.ch

Principal Sponsor/Investigator

Principal sponsor (Data source: WHO)

University Hospital, Basel, Switzerland

Additional sponsors (Data source: WHO)

Kantonsspital Baselland Bruderholz;Swiss National Science Foundation;HEMMI Stiftung Switzerland

Authorisation by the ethics committee (Data source: BASEC)

Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies only the lead committee)

Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz EKNZ

Date of authorisation by the ethics committee

13.07.2016

Further trial identification numbers

Trial identification number of the ethics committee (BASEC-ID) (Data source: BASEC)

2016-00487

Secondary ID (Data source: WHO)

2016-00487
ex14Rutishauser