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SNCTP000001877 | NCT02558231 | BASEC2016-00146

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer anfänglich dreifachen verglichen mit einer anfänglich zweifachen oralen Kombinationstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter pulmonal-arterieller Hypertonie: Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3b

Base de données : BASEC (Importation du 29.03.2024), WHO (Importation du 29.03.2024)
Modifié: 23 déc. 2023 à 16:44
Catégorie de maladie: Maladies de l'appareil respiratoire (hors cancer)

Brève description de l’étude (Source de données: BASEC)

Zurzeit sind mehrere Arzneimittel für die Behandlung der PAH zugelassen. Zwei dieser Arzneimittel, Macitentan und Tadalafil, werden in dieser Studie ausgewertet. Das dritte in dieser Studie verwendete Arzneimittel, Selexipag, ist zurzeit in der Erprobung für die Zulassung durch Aufsichtsbehörden in Europa und in den USA. Macitentan wirkt, indem es die Wirkung von Endothelin blockiert, einer Substanz, die bei Patienten mit PAH in erhöhten Mengen produziert wird. Endothelin führt zur Verengung der Blutgefässe. Durch die Blockierung der Wirkung von Endothelin kommt es nachweislich zu einer für diese Patienten günstigen Erweiterung der Blutgefässe. Tadalafil wirkt, indem es die Menge einer Substanz namens zyklisches Guanosinmonophosphat aufrechterhält; diese Substanz ist für die Entspannung und Erweiterung der Blutgefässe zuständig. Selexipag wirkt, indem es die Wirkung von Prostacyclin nachahmt, einer natürlich im Körper vorkommenden Substanz, die eine Erweiterung von Blutgefässen bewirkt. Bei Patienten mit PAH sind die Prostacyclinkonzentrationen im Allgemeinen reduziert. Zusammenfassend kann man sagen, dass alle drei Arzneimittel die Blutgefässe durch drei verschiedene Wirkungsweisen erweitern können und somit den Blutstrom erleichtern und Arbeitsbelastung des Herzens vermindern. Dies führt generell zu einer Verbesserung der körperlichen Aktivität und des Wohlbefindens. Diese Verbesserung wurde in Forschungsstudien nachgewiesen.

Maladies étudiées(Source de données: BASEC)

PAH ist eine Krankheit der Blutgefässe in der Lunge, an der 15 bis 50 Menschen pro Million leiden. Zu PAH kommt es, wenn der Blutdruck in den Lungenarterien – den Gefässen, die Blut vom Herzen in die Lunge transportieren, wo es mit Sauerstoff angereichert wird – höher ist als normal. Die Erkrankung beginnt, wenn die kleinen Gefässe, die die Lunge mit Blut versorgen, sich verengen. Im Laufe der Zeit werden die Blutgefässe durch Vernarbung immer steifer und dicker, und manche werden vielleicht vollständig blockiert. Da diese Blutgefässe nun weniger biegsam sind als zuvor, gelangt das Blut nicht mehr so leicht in die Lunge und das Herz muss mehr pumpen. Die zusätzliche Belastung durch das vermehrte Pumpen führt dazu, dass sich das Herz vergrössert und seine Funktionsfähigkeit beeinträchtigt wird. Im weiteren Verlauf der Erkrankung fliesst immer weniger Blut aus dem Herzen durch die Lunge und in den Körper, und es treten mehr Symptome auf.

Health conditions (Source de données: WHO)

Pulmonary Arterial Hypertension

Maladie rare (Source de données: BASEC)

Non

Intervention étudiée (p. ex., médicament, thérapie, campagne) (Source de données: BASEC)

Wir machen diese Studie hauptsächlich deshalb, weil wir die Wirksamkeit einer Kombination von drei verschiedenen Therapien (Macitentan, Tadalafil und Selexipag) mit einer Kombination von zwei verschiedenen Therapien (Macitentan, Tadalafil) vergleichen wollen. Der zweite Grund, warum wir die Studie machen, ist die Sicherheit und Verträglichkeit dieser beiden Therapieansätze zu vergleichen.

Interventions (Source de données: WHO)

Drug: Macitentan;Drug: Tadalafil;Drug: Selexipag

Critères de participation à l’étude (Source de données: BASEC)

Erstdiagnose der PAH < 6 Monate vor Tag 1.

Rechtsherzkatheteruntersuchung zwischen Tag −28 und Tag 1
(Daten einer solchen Untersuchung, die innerhalb dieses
Zeitrahmens, aber vor Studienbeginn, d. h. vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, im Prüfzentrum erhoben wurden, sind
akzeptabel), deren Ergebnisse alle folgenden Kriterien erfüllen:
 Mittlerer pulmonal-arterieller Druck (mPA-Druck) ≥ 25 mmHg.
 Pulmonal-arterieller Verschlussdruck oder linksventrikulärer
enddiastolischer Druck ≤ 15 mmHg.
 PVR ≥ 480 dyn·sec/cm5 (≥ 6 Wood-Einheiten).
 Bei idiopathischer, erblicher, und Arzneimittel-/toxininduzierter
PAH ist ein negativer Vasoreaktivitätstest erforderlich (bei dieser
oder einer früheren Rechtsherzkatheteruntersuchung).

Symptomatische PAH, die zu einer der folgenden Untergruppen
gehört:
 Idiopathisch.
 Erblich.
 Arzneimittel- oder toxininduziert.
 Einhergehend mit einer der folgenden Erkrankungen:
- Bindegewebserkrankung.
- HIV-Infektion.
- Angeborene Herzerkrankung mit einfachem systemischpulmonalen
Shunt (Atriumseptumdefekt,
Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus)
≥ 1 Jahr nach der chirurgischen Reparatur.

Critères d’exclusion (Source de données: BASEC)

Jede PAH-spezifische Arzneimitteltherapie (z. B. ein Endothelin-
Rezeptor-Antagonist [ERA], Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-
5i), Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, Prostacyclin,
Prostacyclin-Analogon oder Prostacyclin-Rezeptor-Agonist) zu
einem beliebigen Zeitpunkt vor Tag 1 (Verabreichung einer
Einzeldosis für Vasoreaktivitätstests ist zulässig; frühere
intermittierende Anwendung von Iloprost zur Behandlung von
digitalen Ulzera oder Morbus Raynaud ist zulässig, wenn sie
> 6 Monate vor Tag 1 beendet wird).

Vorliegen von mindestens drei der folgenden Risikofaktoren für
Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion beim Screening:
 BMI > 30 kg/m2.
 Diabetes mellitus beliebigen Typs.
 Essentielle Hypertonie.
 Koronare Herzkrankheit, d. h., es trifft einer der folgenden
Punkte zu:
- anamnestisch bekannte stabile Angina pectoris oder
- über 50 % Stenose in einer Koronararterie (Nachweis mittels
Koronarangiographie) oder
- Myokardinfarkt in der Anamnese oder
- anamnestisch bekannte oder geplante aortokoronare Bypass-
Operation und/oder Koronararterien-Stent.

Vorliegen eines oder mehrerer der folgenden Anzeichen einer
bedeutsamen Lungenerkrankung zu einem beliebigen Zeitpunkt bis
zum Screening:
 Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO)
< 40 % des vorhergesagten Wertes (Eignung nur bei fehlender
oder leichter interstitieller Lungenkrankheit bei der
Computertomographie).
 Forcierte Vitalkapazität (FVC) < 60 % des vorhergesagten
Wertes.
 Forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde (FEV1)
< 60 % des vorhergesagten Wertes.

Inclusion/Exclusion Criteria (Source de données: WHO)


Inclusion Criteria:

1. Signed informed consent prior to any study-mandated procedure.

2. Male or female = 18 and = 75 years of age at screening.

3. Initial PAH diagnosis < 6 months prior to enrollment.

4. RHC performed between Day -28 and Day 1, meeting all the following criteria:

- Mean pulmonary artery pressure (mPAP) = 25 mmHg.

- Pulmonary artery wedge pressure or left ventricular end-diastolic pressure = 15
mmHg.

- PVR = 480 dyn•sec/cm5 (= 6 Wood Units).

- Negative vasoreactivity test mandatory in idiopathic, heritable, and drug/toxin
induced PAH (at this or a previous RHC).

5. Symptomatic PAH belonging to one of the following subgroups:

- Idiopathic.

- Heritable.

- Drug or toxin induced.

- Associated with one of the following: connective tissue disease; HIV infection;
congenital heart disease.

6. 6-minute walk distance (6MWD) = 50 m at screening.

7. Women of childbearing potential must not be pregnant, must perform regular pregnancy
tests, and use reliable contraception.

Exclusion Criteria:

1. Any PAH-specific drug therapy at any time.

2. Cardio pulmonary rehabilitation program based on exercise (planned, or started = 12
weeks prior to Day 1).

3. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 at screening.

4. Presence of three or more of the following risk factors for heart failure with
preserved ejection fraction at screening:

- BMI > 30 kg/m2.

- Diabetes mellitus of any type.

- Essential hypertension.

- Coronary artery disease, i.e., any of the following:

- History of stable angina or

- More than 50% stenosis in a coronary artery (by coronary angiography) or

- History of myocardial infarction or

- History of or planned coronary artery bypass grafting and/or coronary artery
stenting.

5. Acute myocardial infarction = 12 weeks prior to screening.

6. Stroke = 12 weeks prior to screening.

7. Known permanent atrial fibrillation.

8. SBP < 90 mmHg at screening or Day 1.

9. Ongoing or planned treatment with organic nitrates and/or doxazosin.

10. Presence of one or more of the following signs of relevant lung disease at any time up
to screening:

- Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) < 40% of predicted
(eligible only if no or mild interstitial lung disease on computed tomography).

- Forced vital capacity (FVC) < 60% of predicted.

- Forced expiratory volume in one second (FEV1) < 60% of predicted.

11. Known or suspected pulmonary veno-occlusive disease (PVOD).

12. Documented severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) according to National
Cancer Institute organ dysfunction working group criteria, defined as total bilirubin
> 3 × upper limit of the normal range (ULN) accompanied by aspartate aminotransferase
(AST) > ULN (assessed by central laboratory at screening); and/or Child-Pugh Class C.

13. Serum AST and/or alanine aminotransferase (ALT) > 3 × ULN (assessed by central
laboratory at screening).

14. Severe renal impairment (estimated creatinine clearance = 30 mL/min/1.73 m2) assessed
by central laboratory at screening.

15. Ongoing or planned dialysis.

16. Hemoglobin < 100 g/L assessed by central laboratory at screening.

17. Known or suspected uncontrolled thyroid disease (hypo- or hyperthyroidism).

18. Loss of vision in one or both eyes because of non-arteritic ischemic optic neuropathy
(NAION).

19. Treatment with strong inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4; e.g., carbamazepine,
rifampin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, phenytoin, and St. John's
wort) = 28 days prior to Day 1.

20. Treatment with strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., ketoconazole, itraconazole,
voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, ritonavir, and saquinavir)
and/or strong inhibitors of CYP2C8 (e.g., gemfibrozil) = 28 days prior to Day 1.

21. Treatment with another investigational drug (planned, or taken = 12 weeks prior to Day
1).

22. Hypersensitivity to any of the 3 study treatments or any excipient of their
formulations.

23. Pregnancy, breastfeeding, or intention to become pregnant during the study.

24. Concomitant life-threatening disease with a life expectancy < 12 months.

25. Alcohol abuse.

26. Any factor or condition likely to affect protocol compliance of the subject, as judged
by the investigator.

Plus de données sur l’étude tirée du registre primaire de l’OMS

https://clinicaltrials.gov/show/NCT02558231

Plus de données sur l’étude tirée de la base de données de l’OMS (ICTRP)

https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=NCT02558231
Plus d’informations sur l’étude

Date d’enregistrement de l’étude

22 sept. 2015

Intégration du premier participant

1 mai 2016

Statut de recrutement

Completed

Titre scientifique (Source de données: WHO)

The Efficacy and Safety of Initial Triple Versus Initial Dual Oral Combination Therapy in Patients With Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension: A Multi-center, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3b Study

Type d’étude (Source de données: WHO)

Interventional

Conception de l’étude (Source de données: WHO)

Allocation: Randomized. Intervention model: Parallel Assignment. Primary purpose: Treatment. Masking: Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor).

Phase (Source de données: WHO)

Phase 3

Points finaux primaires (Source de données: WHO)

Change From Baseline to Week 26 in Pulmonary Vascular Resistance (PVR)

Points finaux secondaires (Source de données: WHO)

Number of Participants With Disease Progression Event;Change From Baseline to Week 26 in Venous Oxygen Saturation (%);Change From Baseline to Week 26 in Cardiac Index;Change From Baseline to Week 26 in Total Pulmonary Resistance;Change From Baseline to Week 26 in Mean Right Atrial Pressure (mRAP);Change From Baseline to Week 26 in Mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP);Percentage of Participants With Absence of Worsening From Baseline to Week 26 in World Health Organization (WHO) Functional Class (FC);Change From Baseline to Week 26 in N-terminal Pro B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) Levels;Change From Baseline to Week 26 in 6-minute Walk Distance (6MWD)

Contact pour informations (Source de données: WHO)

Please refer to primary and secondary sponsors

Résultats de l’étude (Source de données: WHO)

Résumé des résultats

pas encore d’informations disponibles

Lien vers les résultats dans le registre primaire

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02558231

Informations sur la disponibilité des données individuelles des participants

pas encore d’informations disponibles

Lieux de réalisation des études

Lieux de réalisation des études en Suisse (Source de données: BASEC)

Zurich

Pays où sont réalisées les études (Source de données: WHO)

Australia, Austria, Belgium, Canada, Denmark, France, Germany, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, United States

Contact pour plus d’informations sur l’étude

Données sur la personne de contact en Suisse (Source de données: BASEC)

Julie Lejeune
+4161 5655513
julie.lejeune@ext.actelion.com

Autorisation de la commission d’éthique (Source de données: BASEC)

Nom de la commission d’éthique chargée de l’autorisation (dans le cas d’études multicentriques, uniquement la commission directrice)

Kantonale Ethikkommission Zürich

Date d’autorisation de la commission d’éthique

09.05.2016

Plus de numéros d’identification d’étude

Numéro d’identification de l’étude de la commission d’éthique (BASEC-ID) (Source de données: BASEC)

2016-00146

Secondary ID (Source de données: WHO)

AC-065A308
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