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SNCTP000003259 | ISRCTN17559039 | BASEC2018-00399

Studio di bioequivalenza di una nuova capsula rigida a dose fissa di ramipril 10 mg/bisoprololo fumarato 5 mg verso una combinazione di una compressa di ramipril 10 mg (Triatec®, Sanofi-Aventis) e una compressa rivestita con film di bisoprololo fumarato 5 mg (Congescor®, Daiichi Sankyo) in volontari sani maschi e femmine in condizioni di digiuno

Base de données : BASEC (Importation du 28.03.2024), WHO (Importation du 20.03.2024)
Modifié: 23 déc. 2023 à 16:36
Catégorie de maladie: Autres

Brève description de l’étude (Source de données: BASEC)

Lo studio monocentrico verrà condotto presso il Centro Clinico CROSS Research, Phase I Unit, ad Arzo, in Svizzera, inizialmente su 36 volontari sani di ambo i sessi. Se la bioequivalenza sarà dimostrata con i primi 36 soggetti lo studio sarà concluso. Qualora la bioequivalenza non venisse dimostrata, si procederà al calcolo del numero di soggetti che dovranno partecipare alla seconda fase dello studio. Le procedure della seconda fase saranno identiche a quelle della prima fase. Lo scopo dello studio è valutare la bioequivalenza (cioè se la quantità di farmaco assorbita, distribuita, metabolizzata ed eliminata dall’organismo e la velocità d’assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed eliminazione è equivalente) di una nuova capsula rigida a dose fissa di ramipril 10 mg/bisoprololo fumarato 5 mg verso una combinazione data da una compressa di ramipril 10 mg (Triatec®, Sanofi-Aventis) e una compressa di bisoprololo fumarato 5 mg (Congescor®, Daiichi Sankyo). Il ramipril e il bisoprololo fumarato sono medicinali molto noti e usati da decenni. Il ramipril è usato per trattare l'ipertensione arteriosa e l'insufficienza cardiaca sintomatica ed alcune malattie renali, nonchè per la prevenzione di eventi cardiovascolari. Il bisoprololo fumarato è usato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, dell'angina pectoris e dell’insufficienza cardiaca cronica stabile; in quest'ultima indicazione il bisoprolol è utilizzato in aggiunta ad altri farmaci tra cui il ramipril. Sarà somministrata una dose singola di ciascun trattamento in studio in condizioni di digiuno, in 2 periodi consecutivi, con un intervallo di almeno 14 giorni tra una somministrazione e l’altra. La somministrazione avverrà per via orale a digiuno. Durante lo studio saranno effettuati dei prelievi di sangue e misurati i segni vitali ad intervalli regolari. La durata minima dello studio, considerando un intervallo di 14 giorni tra le somministrazioni, è di 19 giorni.

Maladies étudiées(Source de données: BASEC)

NA_Lo studio prevede di valutare la bioequivalenza di una nuova capsula rigida a dose fissa di ramipril 10 mg/bisoprololo fumarato 5 mg verso una combinazione data da una compressa di ramipril 10 mg (Triatec®, Sanofi-Aventis) e una compressa di bisoprololo fumarato 5 mg (Congescor®, Daiichi Sankyo)

Health conditions (Source de données: WHO)

Not applicable, this is s Bioequivalence study
Not Applicable

Maladie rare (Source de données: BASEC)

Non

Intervention étudiée (p. ex., médicament, thérapie, campagne) (Source de données: BASEC)

Nel corso dello studio i soggetti riceveranno una singola dose del trattamento test e una singola dose del
trattamento reference:
- 1 capsula rigida di ramipril 10 mg/ bisoprololo fumarato 5 mg della nuova formulazione da testare (T). La
compressa dovrà essere assunta con 150 mL di acqua naturale non gasata e non dovrà essere masticata
- 1 compressa di Triatec®, 10 mg ramipril e 1 compressa rivestita con film di Congestor®, 5 mg di bisoprololofumarato. Le compresse dovranno essere assunte, in un'unica somministrazione con 150 mL di acqua
naturale non gasata e non dovranno essere masticate
Le formulazioni saranno somministrate dopo almeno 10 ore di digiuno.
Prima e dopo ciascuna somministrazione, verrano misurati i segni vitali (pressione sanguigna e frequenza
cardiaca) e saranno prelevati una serie di campioni di sangue (19 prelievi da 11 mL) per valutare i livelli di
ramipril e bisoprololo nel plasma.
I segni vitali saranno misurati a 0 (pre-somministrazione), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 e 48 ore dopo la
somministrazione.
I prelievi saranno effettuati tramite una cannula (un piccolo tubo) fissata ad una vena dell'avambraccio,
rispettivamente a 0 (pre-somministrazione), 10, 20, 30, 40, 50 minuti, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12, 24, 36 e
48 ore dopo la somministrazione.
I campioni di sangue saranno inviati per l'analisi delle concentrazioni di ramipril e bisoprololo in una struttura al
di fuori del territorio nazionale: il laboratrio Anapharm Bioanalytics in Spagna.

Interventions (Source de données: WHO)


The following visits were performed:
Screening phase
-Screening – visit 1: between Day -14 and Day -2
-Period 1 – visit 2: Day -1
Interventional phase
-Period 1 – visit 3: Days 1-3
-Wash-out interval of at least 14 days
-Period 2 – visit 4: Day -1
-Period 2 – visit 5: Days 1-3
Final phase
-Final visit/early termination visit (ETV). In case of early discontinuation, discontinued subjects underwent an early termination visit (ETV)

Subjects were randomised in both arms according to the cross-over design

A single dose of the test fixed dose combination or of the reference extemporaneous combination, both corresponding to ramipril 10 mg and bisoprolol fumarate 5 mg, was administered to healthy male and female volunteers under fasting conditions in two study periods according to a randomised 2-way cross-over design, with a wash-out interval of at least 14 days between consecutive administrations.

Both test and reference treatments were orally administered in the morning of study Day 1, at 08:00±1h.

One hard capsule of fixed dose combination of ramipril 10 mg / bisoprolol fumarate 5 mg (test treatment) or one tablet of Triatec®, 10 mg + one tablet of Congescor®, 5 mg (reference treatment) were swallowed with 150 mL of still mineral water by the subjects.
Vital signs were checked and blood samples for PK analysis were collected at specific time points.

TEST (T): IMP Ramipril 10 mg / Bisoprolol fumarate 5 mg hard capsules (NG8706/1), Neopharmed Gentili S.r.l., Italy
REFERENCE (R) IMP: Triatec®, 10 mg ramipril tablets + Congescor®, 5 mg bisoprolol fumarate film-coated tablets

Critères de participation à l’étude (Source de données: BASEC)

- fornire il consenso prima dell'inclusione e prima che venga effettuata qualsiasi procedura prevista dallo studio;
- essere un maschio o una femmina di età compresa tra i 18 e i 55 anni inclusi
- avere un indice di massa corporea compreso tra 18.5-28 Kg/m2 inclusi
- avere segni vitali nella norma (ovvero pressione sistolica compresa tra 100 e 139 mmHg inclusi, diastolica
compresa tra 60 e 89 mmHg inclusi e frequenza cardiaca compresa tra 50 e 90 battiti al minuto), misurati dopo
5 minuto a riposo;
-avere una temperatura corporea compresa tra 35.7 e 37.5°C allo screening
-essere in grado di comprendere completamente la natura e lo scopo dello studio che viene proposto, inclusi i
possibili rischi ed effetti collaterali; essere in grado di collaborare con il medico Sperimentatore e di seguire le
procedure previste dallo studio per tutta la durata dello stesso;
- se è una donna in età fertile utilizzare un metodo contraccettivo efficace, ovvero:
• contraccettivi ormonali (orali, impiantabili, transdermici e iniettabili) o
contraccettivi non ormonali (spirali intrauterine, preservativi femminili, spugne
contraccettive, diaframmi o cappucci cervicali con l’aggiunta di spermicida) a partire da almeno 2 mesi prima
della visita di screening;
• partner vasectomizzati, o che accettino di usare il preservativo con l’aggiunta di spermicida. Il solo
preservativo non è considerato un metodo di contraccezione adeguato.
• essere una donna sterile o in post-menopausa da un anno
- se è un uomo con una partner in età fertile essere sterile o accettare di usare uno dei seguenti metodi di
contraccezione approvati dal primo giorno di somministrazione fino a 45 giorni dopo l'ultima somministrazione:
• preservativo con l’aggiunta di spermicida
• partner sterile o in post-menopausa da un anno
• partner che usino spirali intrauterine, preservativi femminili, spugne contraccettive, diaframmi o cappucci
cervicali con l’aggiunta di spermicida o contraccettivi ormonali orali, impiantabili, transdermici e iniettabili a
partire da almeno 2 mesi prima del'inizio dello studio

Critères d’exclusion (Source de données: BASEC)

- riportare alterazioni clinicamente significative all’elettrocardiogramma;
- presentare alterazioni fisiche clinicamente significative che possano interferire con gli obiettivi dello studio,
secondo il giudizio dello Sperimentatore;
- avere alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, indicative di una condizione
patologica concomitante;
- avere esito positivo agli esami virologici
- soffrire o aver sofferto di ipersensibilità presunta o accertata (allergie incluse) al
principio attivo e/o agli eccipienti delle formulazioni; aver avuto una storia di anafilassi ai farmaci o reazioni
allergiche in generale, che il medico Sperimentatore ritenga possa influenzare l’esito dello studio;
- avere duarante lo screening o aver avuto in passato episodi di ipotensione ortostatica (brusco calo della
pressione sanguigna in seguito all'improvviso passaggio dalla posizione seduta o sdraiata a quella eretta) o
sincope (improvvisa, transitoria perdita di coscienza)/svenimenti o una pressione diastolica inferiore a 50 battiti
al minuto
- soffrire o aver sofferto di malattie renali, epatiche, cardiovascolari, respiratorie, cutanee, ematologiche,
endocrine, malattie neurologiche, psichiatriche e in particolare malattie gastrointestinali che possano interferire
con gli obiettivi dello studio. Avere la sindome di Raynaud, o aver avuto eventi di emoraggia (come per
esempio sanguinamento dal naso) nei 90 giorni antecedenti lo screening;
- avere assunto farmaci, inclusi farmaci da banco (senza obbligo di prescrizione), prodotti erboristici e vitamine
nelle due settimane precedenti l’inizio dello
studio. Aver assunto farmaci organo-tossici o farmaci in grado di alterare il metabolismo epatico nei 3 mesi
precedenti la prima somministrazione, o qualsiasi farmaco assunto nei 28 giorni precedenti la
somministrazione. I contraccettivi ormonali per le donne sono ammessi;
- aver partecipato ad altri studi clinici nei tre mesi precedenti l’inizio dello studio, calcolati partendo dal primo
giorno del mese successivo all’ultima visita dello studio precedente fino al primo giorno del presente studio
(giorno della firma del consenso informato);
- aver donato sangue nei 3 mesi precedenti l’inizio di questo studio;
- far uso di stupefacenti;
- fare abuso di alcolici (è consentito non più di un bicchiere al giorno per le donne e non più di 2 bicchieri al
giorno per gli uomini);
- bere più di 5 tazze al giorno di bevande che contengono caffeina (quali caffè, tè);
- fumare 10 o più sigarette al giorno;
- risultare positivo al test delle urine per l’identificazione di sostanze stupefacenti alla visita di screening;
- risultare positivo al test etilico effettuato al giorno -1;
- seguire una dieta sbilanciata (<1.600 o >3.500 kcal/giorno) o avere avuto variazioni significative nelle
abitudini alimentari nelle quattro settimane che precedono lo studio; essere vegetariano;
- risultare positiva al test di gravidanza effettuato alla visita di screening e al giorno prima della
somministrazione (giorno -1); essere incinta o in allattamento

Inclusion/Exclusion Criteria (Source de données: WHO)

Inclusion criteria:
1. Informed consent: signed written informed consent before inclusion in the study
2. Sex and Age: males/females, 18-55 year old inclusive
3. Body Mass Index (BMI): 18.5-28 kg/m2 inclusive
4. Vital signs: systolic blood pressure (SBP) 100-139 mmHg, diastolic blood pressure (DBP) 60-89 mmHg, heart rate (HR) 50-90 bpm, measured after 5 min at rest in the sitting position
5. Body temperature: 35.7-37.5° C at screening
6. Full comprehension: ability to comprehend the full nature and purpose of the study, including possible risks and side effects; ability to co-operate with the investigator and to comply with the requirements of the entire study
7. Contraception and fertility (females): females of child-bearing potential had to be using at least one of the following reliable methods of contraception:
a. Hormonal oral, implantable, transdermal, or injectable contraceptives for at least 2 months before the screening visit
b. A non-hormonal intrauterine device [IUD] or female condom with spermicide or contraceptive sponge with spermicide or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide for at least 2 months before the screening visit
c. A male sexual partner who agrees to use a male condom with spermicide
d. A sterile sexual partner
Female participants of non-child-bearing potential or in post-menopausal status for at least 1 year will be admitted. For all female subjects, pregnancy test result had to be negative at screening.
8. Contraception (males): males with partners of childbearing potential had to either be sterile or agree to use one of the following approved methods of contraception from the first study drug administration until at least 45 days after the last administration:
a. A male condom with spermicide
b. A sterile sexual partner or a partner in post-menopausal status for at least 1 year
c. Use by the female sexual partner of an IUD, a female condom with spermicide, a contraceptive sponge with spermicide, a diaphragm with spermicide, a cervical cap with spermicide, or hormonal oral, implantable, transdermal, or injectable contraceptives for at least 2 months before the screening visit
9. Male subjects had to accept to inform their partners of the participation in the clinical study

Exclusion criteria:
1. Electrocardiogram (12-lead ECG in supine position): clinically significant abnormalities
2. Physical findings: clinically significant abnormal physical findings indicative of physical illness
3. Laboratory analyses: clinically significant abnormal laboratory values indicative of physical illness
4. Virology: positive result of serum virology assays
5. Allergy: ascertained or presumptive hypersensitivity to the active principles and/or formulations' ingredients; history of anaphylaxis to drugs or allergic reactions in general, which the investigator considered could affect the outcome of the study
6. Hypotension and heart rate: during the screening procedures or history of orthostatic hypotension or syncope/fainting or HR<50 bpm
7. Diseases: significant history of renal, hepatic, cardiovascular, respiratory, skin, haematological, endocrine, neurological, psychiatric and in particular gastrointestinal diseases that could interfere with the aim of the study. History of heart failure. Raynaud's syndrome. Events of haemorrhage (e.g. epistaxis) for 90 days before the day of screening
8. Medications: any medications, including over the counter (OTC) medications and herbal remedies, and vitamins for 2 weeks before the start of the study. Organ-toxic drugs (e.g. any drug with a well-defined potential for toxicity to a major organ or system such as chloramphenicol, which may cause bone marrow suppression) and systemic drugs known to alter hepatic metabolism within 3 months before first dosing. Any prescription systemic treatment within 28 days before first dosing. Hormonal contraceptives for females were allowed
9. Investigative drug studies: participation in the evaluation of any investigational product for 3 months before this study. The 3-month interval was calculated as the time between the first calendar day of the month that follows the last visit of the previous study and the first day of the present study
10. Blood donation: blood donations for 3 months before this study
11. Drug, alcohol, caffeine, tobacco: history of drug, alcohol (>1 drink/day for females and >2 drinks/day for males, defined according to the USDA Dietary Guidelines 2015-2020), caffeine (>5 cups coffee/tea/day) or tobacco abuse (=10 cigarettes/day)
12. Drug test: positive result at the drug test at screening
13. Alcohol test: positive alcohol breath test at day -1
14. Diet: abnormal diets (<1600 or >3500 kcal/day) or substantial changes in eating habits in the 4 weeks before this study; vegetarians
15. Pregnancy (females only): positive or missing pregnancy test at screening or day -1, pregnant or lactating women
16. Previous study: participation in previous trials of ramipril/bisoprolol alone or in a fixed dose combination

Plus de données sur l’étude tirée du registre primaire de l’OMS

http://isrctn.com/ISRCTN17559039

Plus de données sur l’étude tirée de la base de données de l’OMS (ICTRP)

https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=ISRCTN17559039
Plus d’informations sur l’étude

Date d’enregistrement de l’étude

18 avr. 2019

Intégration du premier participant

30 mai 2018

Statut de recrutement

Completed

Titre scientifique (Source de données: WHO)

Bioequivalence study of a novel ramipril 10 mg/bisoprolol fumarate 5 mg hard capsule fixed dose combination (Neopharmed Gentili S.r.l.) versus a free combination of ramipril 10 mg tablets (Triatec®, Sanofi-Aventis) and bisoprolol fumarate 5 mg filmcoated tablets (Congescor®, Daiichi Sankyo) in healthy male and female volunteers under fasting conditions

Type d’étude (Source de données: WHO)

Interventional

Conception de l’étude (Source de données: WHO)

Single-dose open-label randomised two-period cross-over two-stage bioequivalence study (Other)

Phase (Source de données: WHO)

Phase I

Points finaux primaires (Source de données: WHO)

The bioequivalent rate (Cmax) and extent (AUC0-48h) of absorption of ramipril and bisoprolol after single dose administration of test and reference products. Plasma concentrations were evaluated using an LC/MS-MS assay.

Points finaux secondaires (Source de données: WHO)

1. The plasma PK profile (0-48h) of ramipril and bisoprolol after single dose administration of test and reference products. Plasma concentrations were evaluated using an LC/MS-MS assay.
2. Safety and tolerability of test and reference products after single dose administration were evaluated in both study periods using patient notes.

Contact pour informations (Source de données: WHO)

Neopharmed Gentili S.r.l.

Résultats de l’étude (Source de données: WHO)

Résumé des résultats

pas encore d’informations disponibles

Lien vers les résultats dans le registre primaire

pas encore d’informations disponibles

Informations sur la disponibilité des données individuelles des participants

pas encore d’informations disponibles

Lieux de réalisation des études

Lieux de réalisation des études en Suisse (Source de données: BASEC)

Arzo Svizzera, CROSS Research Phase I Unit

Pays où sont réalisées les études (Source de données: WHO)

Switzerland

Contact pour plus d’informations sur l’étude

Données sur la personne de contact en Suisse (Source de données: BASEC)

Milk Radicioni
+41.91.630.05.10
milko.radicioni@croalliance.com

Contact pour des informations scientifiques (Source de données: WHO)

Francesco
Gianese
Via San Giuseppe Cottolengo
+39 (0)289132357
g.ferrari@mediolanum-farma.com

Autorisation de la commission d’éthique (Source de données: BASEC)

Nom de la commission d’éthique chargée de l’autorisation (dans le cas d’études multicentriques, uniquement la commission directrice)

Comitato etico cantonale Ticino

Date d’autorisation de la commission d’éthique

29.03.2018

Plus de numéros d’identification d’étude

Numéro d’identification de l’étude de la commission d’éthique (BASEC-ID) (Source de données: BASEC)

2018-00399

Secondary ID (Source de données: WHO)

Nil known
Study CRO-PK-18-328 - Sponsor code NG8706/1-C02
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