vorbehandelte solide Tumore

In dieser Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit von oral verabreichtem Cobimetinib bei pädiatrischen (> 6 Jahre alt) und jungen erwachsenen (< 30 Jahre alt) Patienten mit soliden Tumoren beurteilt, für die sich eine vorhergehende Behandlung als nicht wirksam (d. h. Rezidiv oder Therapieresistenz) oder nicht verträglich erwiesen hat.

Critères de participation à l’étude

- Unterzeichnete Einwilligungserklärung - Unterzeichnete Zustimmungserklärung für Kinder, wenn zutreffend, je nach Alter des Patienten und den Vorschriften des jeweiligen Prüfzentrums sowie des Landes - Für die Dosiseskalationsphase, Tabletten: Alter bei Studieneintritt ≥ 6 Jahre bis < 18 Jahre Für die Dosiseskalationsphase, Suspension: Alter bei Studieneintritt ≥ 6 Monate bis < 30 Jahre Patienten < 1 Jahr werden erst dann aufgenommen, nachdem ≥ 6 Patienten mindestens einen Therapiezyklus mit Suspension erhalten haben und eine Sicherheits- und PK-Beurteilung bei diesen Patienten durchgeführt wurde. - Für die Dosiserweiterungsphase: Alter bei Studieneintritt ≥ 6 Monate (≥ 6 Jahre, falls Suspension nicht zur Verfügung steht) bis < 30 Jahre. Patienten ≥ 6 Monate bis < 1 Jahr können erst dann aufgenommen werden, nachdem die Aufnahmekriterien in der Dosiseskalationsphase erfüllt sind. In Ausnahmefällen kann der Sponsor bei rezidivierenden pädiatrischen Tumoren bei Patienten ≥ 30 Jahre die Altersbedingungen aufheben, wenn der medizinische Monitor dies genehmigt. Diese Aufhebung betrifft ausschliesslich Patienten mit typischen pädiatrischen Erkrankungen (z. B. Neuroblastomen), für die kaum klinische Studien existieren, und gilt nicht für Patienten mit Tumoren, die typischerweise sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auftreten (d. h. HGG). Der Sponsor kann jederzeit während der Studie die Aufnahme von Patienten ≥18 Jahre beenden, um eine ausreichende Aufnahme von Patienten <18 Jahren zu gewährleisten. - Nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, sich an das Studienprotokoll zu halten - Tumor, bei dem sich eine vorherige Therapie als unwirksam (d. h. Rezidiv oder Therapieresistenz) oder unverträglich erwiesen hat oder für den es keine Standardtherapie gibt. Tumore mit bekannter oder erwarteter RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg Beteiligung. Diagnose MUSS einen der folgenden Tumortypen umfassen: - Gliome des Zentralnervensystems, einschliesslich hoch- und niedriggradiger Gliome und DIPG - Embryonales Rhabdomyosarkom und andere Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkome - Neuroblastom - Melanom - Maligner peripherer Nervenscheidentumor - Rhabdoide Tumore, einschliesslich ATRT Tumore aus den folgenden Gruppen, die nach Einschätzung des Prüfarztes lebensbedrohlich sind, zu schweren Symptomen führen (einschliesslich starker Schmerzen) oder sich in der Nähe lebenswichtiger Strukturen befinden: - NF1-assoziierte Tumore (einschliesslich Plexiform-Neurofibrom) - Schwannom - Jeder solide Tumor oder Hirntumor, der bei einem Patienten mit einer anderen RASopathie auftritt (wie Noonan-Syndrom) Jeder solide Tumor oder Hirntumor, der molekular profiliert wurde und nachweislich RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegaktivierung hat, mit Genehmigung des medizinischen Monitors. - Die Tumordiagnose muss zum Zeitpunkt der Diagnose oder des Rezidivs histologisch oder zytologisch bestätigt sein, ausser im folgenden Szenarium: - DIPG erfordert keine histologische Bestätigung, wenn die radiographischen Ergebnisse für eine Diagnose ausreichen und die Standardversorgung der Institution keine Biopsie für eine Diagnose vorschreibt. Aktueller Status der Erkrankung, für den es keine bekannte kurative Therapie gibt oder keine Therapie, mit nachweislicher Überlebensverlängerung bei akzeptabler Lebensqualität - Erkrankung, die gemäss INRC, RANO-Kriterien oder RECIST v1.1 (wenn zutreffend) messbar oder durch nukleare Medizintechnik, immunzytochemische Methoden, Tumormarker oder andere verlässliche Methoden beurteilbar ist - Verfügbarkeit von Tumorgewebe bei Studieneintritt ist obligatorisch. Im Archiv vorhandener Tumorgewebeblock oder 15 frisch entnommene, ungefärbte Serienschnitte zur Einreichung und/oder die Bereitschaft, sich vor Einschluss in die Studie einer Kern- oder Exzisionsbiopsie zu unterziehen (Feinnadelbiopsie, Bürstenabstrich und Lavage-Proben können nicht verwendet werden) Für Patienten, für die im Archiv vorhandenes Gewebe eingereicht wird, sind mindestens 15 Proben erforderlich. Patienten mit weniger als 15 verfügbaren Proben könnten nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor für den Einschluss in die Studie geeignet sein. Detaillierte Gewebeanforderungen sind Abschnitt 4.5.9 zu entnehmen. - Lansky-Performance-Status oder Karnofsky-Performance-Status (siehe Anhang 6 bzw. Anhang 7) ≥50 % - Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes ≥ 3 Monate Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter: Zustimmung, während der Behandlungsphase und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte Verhütungsmethoden mit einer Fehlerquote von < 1 % pro Jahr anzuwenden. Völlige Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies dem gewöhnlichen und bevorzugten Lebensstil der Patientin entspricht. Zeitweise Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, Basaltemperatur- oder postovulative Methoden) sowie Coitus interruptus sind keine akzeptierbaren Verhütungsmethoden. Beispiele für kontrazeptive Methoden mit einer Fehlerquote von < 1 % pro Jahr sind hormonelle Implantate, die etablierte und korrekte Anwendung von oralen oder zu injizierenden Kombinationspräparaten zur Verhütung sowie bestimmte intrauterine Kontrazeptiva. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Zervixkappe) kombiniert werden, um eine Fehlerquote von <1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch die Anwendung eines Spermizids ergänzt werden. - Bei männlichen Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin oder einer schwangeren Partnerin: Zustimmung, während der Behandlungsphase und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent zu bleiben oder ein Kondom anzuwenden. Völlige Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies dem gewöhnlichen und bevorzugten Lebensstil des Patienten entspricht. Zeitweise Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, Basaltemperatur- oder postovulative Methoden) sowie Coitus interruptus sind keine akzeptierbaren Verhütungsmethoden. - Bei männlichen Patienten: Zustimmung, während der Behandlungsphase und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden. - Adäquate hämatologische und Endorgan-Funktionalität, definiert durch die folgenden Laborergebnisse für den Zeitraum von 28 Tagen vor der Initialdosis des Studienmedikaments: - ANC ≥ 0,75 × 109/l (ohne Unterstützung) - Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l (ohne Unterstützung) - Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion zur Erreichung dieses Kriteriums erlaubt) - Bilirubin ≤ 1,5 × ULN entsprechend Lebensalter - AST und ALT ≤ 2,5 × ULN entsprechend Lebensalter - Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN entsprechend Lebensalter oder Kreatinin-Clearance (oder radioisotope glomeruläre Filtrationsrate) > 70 ml/min/1,73 m² - Fractional Shortening (FS) ≥ 30 % und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % bei Baseline, gemäss Echokardiographie oder MUGA-(Multigated Acquisition)-Scan im Zeitraum von 28 Tagen vor der Initialdosis des Studienmedikaments Je nach Standard der Institution ist FS oder LVEF für die Aufnahme angemessen, wenn nur ein Wert gemessen wird; wenn beide Werte gemessen werden, dann müssen beide Werte die obigen Kriterien erfüllen. - Das Körpergewicht muss ≥ 20 kg betragen, falls Suspension nicht zur Verfügung steht

Critères d’exclusion

- Schwangerschaft, Stillen oder eine beabsichtigte Schwangerschaft während der Studie Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest für den Zeitraum von 1 Woche vor der Initialdosis des Studienmedikaments vorweisen. - Vorherige Behandlung mit Cobimetinib oder einem anderen MEK-Hemmer. Der vorherige Gebrauch von Sorafenib ist zulässig. - Hochdosierte Chemotherapie und Stammzell-Rescue (autologes Stammzelltransplantat) im Zeitraum von 3 Monaten vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Chemotherapeutische Behandlung (andere als die oben beschriebene hochdosierte Chemotherapie) oder Differenzierungstherapie (z. B. Retinsäure) oder Immuntherapie (z. B. Anti-GD2-Antikörpertherapie) im Zeitraum von 4 Wochen vor der Initialdosis des Studienmedikaments oder, wenn die Therapie Nitrosoharnstoffe beinhaltete, im Zeitraum von 6 Wochen vor der Initialdosis des Studienmedikaments. Dieses Kriterium kann auf Antrag des Prüfarztes und nach Genehmigung des medizinischen Monitors aufgehoben werden, wenn sich der Patient von der behandlungsbedingten Toxizität in dem im Protokoll beschriebenen Ausmass erholt hat. - Mediastinale oder Thorax-Bestrahlungstherapie im Zeitraum von 6 Wochen vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Hormontherapie (ausser Hormonersatztherapie oder oralen Kontrazeptiva), Immuntherapie, biologische Therapie oder pflanzliche Krebsbehandlung im Zeitraum von 4 Wochen oder < 5 Halbwertzeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Behandlung mit einem hämatopoetischen Wachstumsfaktor mit lang andauernder Wirkung im Zeitraum von 2 Wochen vor der Initialdosis des Studienmedikaments oder mit einem hämatopoetischen Wachstumsfaktor mit kurz andauernder Wirkung im Zeitraum von 1 Woche vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Behandlung mit einer Prüftherapie (mit Ausnahme der oben beschriebenen Krebstherapien) im Zeitraum von 4 Wochen vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Notwendigkeit der Einleitung von Kortikosteroiden oder einer Erhöhung der Dosis von Kortikosteroiden im Zeitraum von 1 Woche vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Behandlung mit Johanniskraut oder Hyperforin oder Medikamenten, die starke CYP-Hemmer oder -Induzierer sind (siehe Abschnitt 4.4.2) im Zeitraum von 1 Woche vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Einnahme von Grapefruitsaft im Zeitraum von 1 Woche vor der Initialdosis des Studienmedikaments - Jedwede Toxizität durch eine vorhergehende Behandlung, die sich beim Screening nicht auf Grad ≤ 1 (gemäss NCI CTCAE v4.0) vermindert hat, ausser Alopezie Ototoxizität Ansonsten in den Einschluss-/Ausschlusskriterien zugelassene Parameter (wie hämatologische, biochemische oder Performance-Status-Kriterien) - Grössere Operationen oder signifikante Traumata im Zeitraum von 4 Wochen vor der Initialdosis des Studienmedikaments oder die Vermutung, dass während der Studie eine grössere Operation erforderlich sein wird. Das Legen eines vaskulären Gefässzugangs oder ein kleinerer Eingriff ist erlaubt, wenn die Stelle bis zur Initialdosis des Studienmedikaments verheilt ist. - Bekannte aktive Infektionen (ausser Pilzinfektionen des Nagelbetts) im Zeitraum von 28 Tagen vor der Initialdosis des Studienmedikaments, die nicht vollständig abgeklungen sind - Vergangene oder nachgewiesene Netzhautpathologie bei einer ophthalmologischen Untersuchung, die als ein Risikofaktor oder Anzeichen für neurosensorische Netzhautablösung, zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), neovaskuläre Retinopathie oder Frühgeborenen-Retinopathie gilt - Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Studienmedikaments - Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken - Beeinträchtigte gastrointestinale Absorption - Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige solide Organtransplantation - Jede andere Erkrankung, metabolische oder psychologische Dysfunktion, jeder Befund einer körperlichen Untersuchung oder jedes klinische Laborergebnis, die/das eine Erkrankung oder einen Zustand vermuten lässt, der dem Gebrauch eines Studienmedikaments entgegenspricht oder für den Patienten ein nicht akzeptables Risiko für Behandlungskomplikationen bedeutet Aktueller Konsum oder Abhängigkeit von Drogen oder Alkohol, der/die nach Einschätzung des Prüfarztes das Einhalten der Studienanforderungen gefährden würde

Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse

Nach schriftlicher Einwilligung werden die Patientinnen/Patienten kurz vor der Narkose randomisiert. Die Einleitung wird in beiden Gruppen mit den gleichen Medikamenten durchgeführt. Die Aufrechterhaltung der Narkose wird gemäß Randomisierung weitergeführt: 1) „Gruppe Desfluran“: inhalative Anästhesie mit Desfluran 2) „Gruppe Propofol“: intravenöse Anästhesie mit Propofol

Critères de participation à l’étude

Alter zwischen 18 und 85 Jahren, ASA I-III, primäres Pankreaskarzinom, primärer Eingriff, keine neoadjuvante Therapie

Critères d’exclusion

Metastasierendes Pankreaskarzinom, andere als primäre Eingriffe, präoperative Chemotherapie, chronische Opiatbehandlung, bekannte Allergien gegen Propofol, Soja oder Eiproteine, bekannte Überempfindlichkeit gegen volatile Anästhetika (maligne Hyperthermie), Schwangere oder stillende Frauen, Einschluss in eine andere klinische Studie bis zu 30 Tage vor Beginn und/oder 30 Tage nach Abschluss in diese Studie

Patienten mit Verengung der Aortenklappe (Aortenklappenstenose, umgangssprachlich auch Aortenstenose).

Kathetergestützte Aortenklappenintervention (TAVI). Im Rahmen der Studie wird der Katheter über die Leiste in den Körper eingeführt.

Critères de participation à l’étude

- Die Versuchsperson ist einverstanden an der klinischen Studie teilzunehmen und die damit verbundenen Pflichten wahrzunehmen - Erwartete hohe operationsbedingte Sterblichkeit: logistischer EuroSCORE ≥20 % oder STS-Score ≥10 % oder Komorbidität welche nach Beurteilung durch das Herzteam (bestehend aus mindestens einem interventionellen Kardiologen und einem Herzchirurgen) eine absolute oder relative Kontraindikation für die konventionelle Herzchirurgie darstellt - Durchmesser des Aortenanulus (bestimmt durch Multidetektor-Computertomographie) von 20-26 mm

Critères d’exclusion

- Eigenschaften der Zugangsgefässe an der Leiste welche eine sichere Anwendung einer 18 French Einführschleuse ausschliessen - Gefässeigenschaften oder anatomische Einschränkungen welche ein sicheres Vorbringen der BIOVALVE Prothese zur aufsteigenden Aorta und/oder Platzieren der Prothese verunmöglichen - Geschätzte Lebenserwartung weniger als 1 Jahr infolge nicht-kardialer Begleiterkranung

koronare Herzkrankheit (eine Krankheit, die durch eine Verengung eines oder mehrerer Blutgefässe verursacht, die das Herz mit Blut und Sauerstoff versorgen)

SYNERGY-Stent: Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die ein höheres Blutungsrisiko haben, erhalten mindestens einen (1) kommerziellen SYNERGY Everolimus-freisetzenden Platin-Chrom-Koronarstent (SYNERGY-Stent). Everolimus wird nach der Stentimplantation über ungefähr 3 Monate in das umliegende Arteriengewebe freigesetzt. Aspirin: Die Patienten sollten für die Dauer der Studie mit Aspirin behandelt werden. Die tägliche Mindestdosis Aspirin zur Erhaltung sollte 75–100 mg betragen. Blutverdünner: Die Patienten müssen nach der Stentimplantation über 3 Monate mit einem der folgenden Blutverdünnern behandelt werden: Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor. Aufgenommene Patienten, die im Anschluss an die Stentimplantation dauerhaft oder lebenslang eine Antikoagulation benötigen, müssen 3 Monate lang nach der Stentimplantation mit einem Blutverdünner (Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor) behandelt werden, müssen aber in dieser Zeit nicht noch zusätzlich Aspirin nehmen. Diese Patienten können (müssen aber nicht) im Ermessen des Studienarztes in den Monaten 0 bis 3 zusätzlich zu dem Blutverdünner und dem Antikoagulans mit Aspirin behandelt werden. Aufgenommene Patienten, die nicht dauerhaft ein Antikoagulans erhalten, müssen in den 3 Monaten nach der Stentimplantation sowohl Aspirin als auch einen Blutverdünner (Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor) einnehmen. Aufgenommene Patienten, die unabhängig von einer dauerhaften Einnahme eines Antikoagulans in Monat 3 für ein Absetzen des Blutverdünners infrage kommen, müssen ab Monat 3 und für die Dauer der Studie mit der Einnahme von Aspirin beginnen.

Critères de participation à l’étude

Bei dem Patienten besteht ein hohes Blutungsrisiko, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien sind zum Zeitpunkt der Aufnahme erfüllter wird: • Alter von ≥ 75 Jahren • Notwendigkeit einer chronischen oder lebenslangen Antikoagulationstherapie (Blutverdünner), • Eine Blutung innerhalb der letzten 12 Monate, die lebensbedrohlich war oder eine Bluttransfusion erforderte • Ein Schlaganfall in der Vergangenheit • Niereninsuffizienz (Kreatinin ≥ 2,0 mg/dl) oder Nierenversagen (dialysepflichtig) • Nierenerkrankung • Niedrige Thrombozytenzahl

Critères d’exclusion

- Grund für Studienverfahren ist ein Myokardinfarkt - Behandlung mit einem Nicht-Synergy-Stent während des Studienverfahrens - Implantierung eines medikamentfreisetzenden Stents innerhalb der letzten 9 Monate vor dem Indexverfahren - Aktiv blutendes Magengeschwür oder andere gastrointestinale Blutungen - Geplante Operation oder Verfahren, die dazu führen, dass die zweite Antithrombozyten-Medikation in den 3 Monaten nach dem Index-Verfahren abgesetzt werden muss - Schwangerschaft oder Stillen - Studienverfahren mit der Behandlung von mehr als 3 Läsionen oder in mehr als 2 von den 3 großen Koronararterien

Erwachsene Teilnehmer, die an einer Trikuspidalklappeninsuffizienz (einer Erkrankung, bei der die Trikuspidalklappe undicht ist und somit das Blut während des Herzzyklus kurzzeitig in der falschen Richtung durch die Trikuspidalklappe strömt) leiden, und bei denen ein erhöhtes Operationsrisiko für eine konventionelle (chirurgische) Trikuspidal-Rekonstruktion bzw Trikuspidalersatz besteht.

Ziel dieser Studie ist die Sicherheit und klinische Leistungsfähigkeit des Edwards FORMA Trikuspidalklappen-Reparatursystems zu belegen in Versuchspersonen mit symptomatischer Trikuspidalklappeninsuffizienz, welche gemäss interdisziplinärem Herzteam aufgrund eines erhöhten Operationsrisikos (für herkömmliche Operationstechniken) für eine minimal invasive durch die Leiste geführte kathetergestützte Korrektur der Trikuspidalklappeninsuffienz geignet sind.

Critères de participation à l’étude

1. Klinisch signifikante, symptomatische (NYHA-Funktionsklasse II oder höher) Trikuspidalklappeninsuffizienz (gemäß geltender Richtlinien), bei denen nach Beurteilung eines interdisziplänren Herz-Teams ein Trikuspidaleingriff indiziert ist. 2. Funktionelle Trikuspidalklappeninsuffizienz als Primär bzw Grunderkrankung 3. Nach Beurteilung des „HERZ-Teams“ (bestehend aus mindestens einem interventionellen Kardiologen und einem Herzchirurgen) bestehende Kontraindikation für eine konventionelle Trikuspidalklappenrekonstruktion oder eines Trikuspidalklappenersatz und eine Nutzen/Risiko-Abwägung die eine Anwendung des Prüfprodukts unterstützt

Critères d’exclusion

1. Ungünstige Anatomie der Trikuspidalklappe oder der rechten Herzhälfte, die sich dadurch nicht für einen Einsatz des Studienprodukts eignen: a. Fläche des natürlichen Anulus der Trikuspidalklappe < 2,14 cm2 (9mm-Prüfprodukt), < 2,63 cm2 (für ein 12mm Produkt) oder < 3,27 cm2 für ein 15mm Produkt gemäß Ultraschalluntersuchung des Herzens durch Auflage einer Dopplersonde auf den Brustkorb (transthorakale Echokardiographie) b. Strukturen/Anatomie unterhalb der Trikuspidalklappe (subvalvulär), durch die das Verankerungs- oder das Spacer-System (welches wieder die Schliessung der Klappe sicherstellen soll) nicht optimal platziert, positioniert oder entnommen werden kann c. Zu kleine Zugangsgefäße < 7,1 mm (9 mm-, 12 mm- und 15 mm-Prüfprodukt) 2. Nicht dialysepflichtige Patienten mit einer Nierenineinschränkung (eGFR < 25) gemäß Laboruntersuchungen ≤ 48 Stunden vor dem geplanten Eingriff 3. Schwere Herzerkrankung - Funktionsstörung des linken Ventrikels mit einer Auswurffraktion von < 25 % innerhalb von 90 Tagen vor dem geplanten Eingriff

Diagnose der schweren portalen Hypertonie in der Leber (erhöhter Druck in der Pfortader)

Der MBT wird innerhalb von 7 Tagen vor oder nach dem standardisierten HVPG-Verfahren durch Anwendung einer einzigen 75-mg-Dosis 13C-Methacetin durchgeführt.

Critères de participation à l’étude

1. Erwachsene Männer oder Frauen (>18 Jahre alt) 2. Patient kann eine Einwilligungserklärung unterschreiben 3. Bekannte chronische Lebererkrankung mit Zirrhose 4. Indikation zur Durchführung eines HVPG-Tests

Critères d’exclusion

1. Dekompensierte Zirrhose 2. Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2,5 mg/dl) 3. Bekannte akute Nierentubuluserkrankung 4. Bekannte Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg)

Zuckerkrankheit (Typ 2 Diabetes Mellitus)

sc Injektion von Basalinsulin (Toujeo od. Therapiestandard insulin), Fragebögen, ggf. Begleitprogramm

Critères de participation à l’étude

• Patienten mit Typ-2-Diabetes, deren BZ derzeit (≥ 6 Monate) mit als Therapiestandard geltendem Basalinsulin nicht ausreichend kontrolliert werden kann (HbA1c > 7 %) (einschließlich Lantus Insulin glargin U100, Levemir, NPH oder Tresiba oder neue Basalinsulin-Produkte einschließlich Biosimilars) mit oder ohne orale Medikation (Metformin, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindion DPP-4-Inhibitor, SGLT-2-Inhibitor, Glinide) und mit oder ohne Verwendung eines GLP-1-Rezeptor-Agonisten • Nüchternplasmaglukose (FPG) > 130 mg/dl (7,2 mmol/l) • Erwachsene Patienten, die eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben

Critères d’exclusion

• HbA1c ≤ 7 %, keine Obergrenze • Alter < 18 Jahre • Diabetes mellitus Typ 1

Ein Urothelkarzinom ist eine Krebsart, die in den Harnwegen auftritt. Dazu gehören Blasenkrebs, Harnleiterkrebs und Nierenbeckenkrebs.

Atezolizumab wird einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht (es wird eine kleine Nadel in eine Vene gelegt). Jede Infusion enthält 1200 mg des therapeutischen Antikörpers. Die Teilnehmer müssen für die Verabreichung der Atezolizumab-Infusionen alle 3 Wochen ins Studienzentrum kommen, sodass das Studienpersonal die Verabreichung überwachen und bei medizinischen Notfällen reagieren kann. Die Teilnehmer werden gebeten, 30 Tage nach ihrer letzten Atezolizumab-Infusion zu einem weiteren Termin ins Studienzentrum zu kommen. Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von 4 Jahren nach ihrer letzten Atezolizumab-Infusion auch alle 3 Monate angerufen.

Critères de participation à l’étude

• Teilnehmer mit histologisch dokumentiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom oder Nicht-Urothelkarzinom der Harnwege • Teilnehmer mit messbarem und nicht messbarem Tumorbefall gemäss RECIST-Kriterien Version 1.1 • Die Patienten müssen eine vorherige Kombinationschemotherapie gegen das inoperable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinom oder Nicht-Urothelkarzinom der Harnwege erhalten haben • Repräsentative formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Tumorprobe • ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 oder 2

Critères d’exclusion

• Behandlung mit mehr als einer vorherigen systemischen Therapielinie bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom oder Nicht-Urothelkarzinom der Harnwege • Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung • Anzeichen einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte • Signifikante Nierenerkrankung, die eine Dialysebehandlung notwendig macht, oder Indikation für eine Nierentransplantation

Geeignete Patientinnen müssen ein bisher unbehandeltes, histologisch bestätigtes epitheliales Ovarialkarzinom (EOC) Stadium III-IV, Eileiterkarzinom (FTC) oder primäres Peritonealkarzinom (PPC) aufweisen und Kandidaten für eine platinhaltige Chemotherapie sein.

In dieser Phase-III-Studie werden etwa 951 Patientinnen, die Kandidaten für eine platinhaltige Frontline-Chemotherapie sind, im Verhältnis 1:1:1 in die oben genannten Behandlungsgruppen randomisiert. Die Zuweisung zu Arm A oder Arm B wird zum Zeitpunkt der Randomisierung für Patienten, Prüfärzte und den Sponsor verblindet und bleibt verblindet, bis die Chemotherapie abgeschlossen ist. Ein Crossover zwischen den Behandlungsarmen ist nicht erlaubt. Intravenös verabreichtes Carboplatin-Paclitaxel wird als Chemotherapie-Backbone verwendet und umfasst Carboplatin alle drei Wochen (Q3W) und Paclitaxel, in einer vom Prüfarzt bestimmten Dosierung von entweder Q3W oder wöchentlich (siehe unten). Nachdem ein Paclitaxel-Behandlungsschema für eine bestimmte Patientin ausgewählt wurde, sollte es für die restliche Dauer der Studie nicht mehr geändert werden. Patientinnen können entweder im Anschluss an die Debulking-Operation oder vor Einleitung der neoadjuvanten Chemotherapie in die Studie aufgenommen werden. Im letzteren Fall wird die Debulking-Operation nach den ersten drei Chemotherapiezyklen (mit oder ohne Avelumab, je nach Randomisierung) durchgeführt, gefolgt von den restlichen Chemotherapiezyklen (mit oder ohne Avelumab, je nach Randomisierung). Studienbehandlung: Die Studie umfasst zwei Behandlungsphasen – die Chemotherapiephase und die Erhaltungsphase. Zum Zweck der Einheitlichkeit bei den studienbezogenen Beurteilungen gilt als Definition für einen Studienzyklus ein Zeitraum von 3 Wochen (21 Tage) für die Chemotherapiephase und 6 Wochen (42 Tage) für die Erhaltungsphase. In der Chemotherapiephase der Studie werden die Prüfmedikamente wie folgt verabreicht: Arm A und Arm B: Der Prüfarzt entscheidet, ob Paclitaxel wöchentlich oder alle drei Wochen (Q3W) verabreicht werden soll: Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von 3 Stunden, gefolgt von der Carboplatin-Dosis AUC 5 oder AUC 6, i.v. über einen Zeitraum von 1 Stunde am Tag 1 jedes 3-wöchentlichen Zyklus für 6 Zyklen ODER Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15, plus Carboplatin AUC 5 oder AUC 6 , i.v. über einen Zeitraum von 1 Stunde am Tag 1 jedes 3-wöchentlichen Zyklus für 6 Zyklen Arm C: Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes, wie oben angegeben) + Avelumab 10 mg/kg als i.v. Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde alle 3 Wochen für 6 Zyklen. Patientinnen, die vor der neoadjuvanten Therapie in die Studie aufgenommen werden, erhalten die ersten 3 Zyklen der Chemotherapie, dann wird die Debulking-Operation durchgeführt und im Anschluss daran wird die restliche Chemotherapie verabreicht. Nach Abschluss der Chemotherapie werden die Patientinnen, bei denen keine Anzeichen einer Krankheitsprogression vorliegen [stabile Krankheit (SD), partielles Ansprechen (PR) oder vollständiges Ansprechen (CR)] in die Erhaltungsphase der Studie aufgenommen. Jede Krankheitsprogression muss vor einem Abbruch der Studie für die jeweilige Patientin durch eine BICR bestätigt werden. Zu diesem Zeitpunkt wird auch die Verblindung der Zuweisungen zu Arm A oder Arm B aufgehoben. In der Erhaltungsphase der Studie erhalten die Arm B oder Arm C zugewiesenen Patientinnen Avelumab, 10 mg/kg als 1-stündige i.v. Infusion einmal alle 2 Wochen. Die Patientinnen werden die Studienbehandlung erhalten, bis eine der folgenden Bedingungen eintritt: bestätigte Krankheitsprogression (Progressive Disease, PD), nicht akzeptable Toxizität, Rückzug der Einwilligung oder Ablauf der maximalen Dauer von 24 Monaten (dieser Zeitraum schließt nicht die Chemotherapiephase ein). Patientinnen, die ihre Studienbehandlung abbrechen (oder in der Erhaltungsphase von Arm A das Ende der Behandlung erreichen/ausscheiden) nehmen alle 12 Wochen bis zum Tod oder maximal bis zum Studienende an einer Nachbeobachtung zur Prüfung des Überlebensstatus teil.

Critères de participation à l’étude

AUSWAHL DER PATIENTINNEN Die Studie kann ihre Ziele nur erreichen, wenn geeignete Patientinnen aufgenommen werden. Die folgenden Auswahlkriterien wurden entwickelt, um festzustellen, welche Patientinnen für die Teilnahme an der Studie als angemessen betrachtet werden. Bei der Entscheidung, ob eine bestimmte Patientin für diesen Prüfplan infrage kommt, müssen alle relevanten medizinischen und nicht medizinischen Umstände berücksichtigt werden. Einschlusskriterien Vor Aufnahme der Patientinnen in die Studie ist von einem entsprechenden Mitarbeiter des Studienteams des Prüfarztes zu überprüfen und zu dokumentieren, ob die Studie für diese Patientinnen infrage kommt. Die Patientinnen müssen alle nachstehenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden: 1. Histologisch bestätigtes epitheliales Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom des Stadiums III-IV (gemäß AJCC/UICC TNM und International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Staging System, Ausgabe 2014), einschließlich maligne Müllersche Mischtumore mit hochgradig seröser Komponente. 2. Die Patientinnen müssen Kandidaten für eine platinbasierte Chemotherapie sein und dürfen bisher noch nicht behandelt worden sein. 3. Die Patientinnen müssen ein chirurgisches Debulking-Verfahren abgeschlossen haben oder für neoadjuvante Chemotherapie infrage kommen. a. Bei Patientinnen, die nach einem Debulking-Verfahren aufgenommen werden, müssen folgende Bedingungen erfüllt sein: • Es muss mindestens eine abdominale zytoreduktive Operation erfolgt sein, bei der Gewebe für histologische Beurteilungen entnommen und der primäre Tumorort sowie das Stadium bestimmt wurden. • Die Patientin muss spätestens 8 Wochen nach der Operation randomisiert werden. b. Bei Patientinnen, für die eine neoadjuvante Chemotherapie infrage kommt, müssen folgende Bedingungen erfüllt sein: • Eine Stanzbiopsie (keine Feinnadelaspirationsbiopsie) ist erforderlich. Das Gewebe muss die Merkmale eines Müllerschen Mischtumors zeigen. • Stadium IIIC–IV, bestätigt durch Bildgebung oder Operation (ohne Zytoreduktion). • CA125/CEA-Serum-Ratio > 25. Wenn die CA125/CEA-Serum-Ratio < 25 ist, muss eine primäre gastrointestinale oder Brustmalignität differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden (< 6 Wochen vor der Randomisierung). • Geplante neoadjuvante Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin. • Die Randomisierung muss innerhalb von 8 Wochen nach der Diagnose erfolgen. 4. Verfügbarkeit einer Archivprobe in Form eines Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblocks oder von mindestens 15 Objektträgern. Wenn kein FFPE-Archiv-Gewebe verfügbar ist, muss eine de-novo (d.h. frische) Tumorprobe gemäß der für Tumorbiopsien geltenden Praxis der Einrichtung gewonnen werden. 5. Leistungsstatus 0–1 gemäß Eastern Cooperative Group(ECOG) (siehe Anhang 2). 6. Alter >=18 Jahre (bzw. >=20 Jahre in Japan). 7. Adäquate hämatologische Funktion (ANC >=1,5 x 10^9/l, HGB >=9,0 g/dl und Thrombozytenzahl >=100 x 10^9/l). 8. Adäquate Leberfunktionstests (ALT/AST <=2,5 x ONG, Gesamtkonzentration des Bilirubins im Serum <=1,5 x ONG). 9. Adäquate Nierenfunktion mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von >=50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode. 10. Geschätzte Lebenswertwartung von mindestens 12 Wochen. 11. Persönlich unterschriebene und datierte Patienteninformation und Einwilligungserklärung, aus der hervorgeht, dass die Patientin (oder ein gesetzlicher Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie aufgeklärt wurde. 12. Patientinnen, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuchstermine, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten. 13. Gebärfähige Patientinnen, bei denen das Risiko einer Schwangerschaft besteht, müssen sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis der zugewiesenen Behandlung 2 hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden. Nicht gebärfähige Patientinnen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: • Müssen sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben; • Müssen medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz haben; oder • Den postmenopausalen Zustand erreicht haben, der definiert ist als: Ausbleiben der Regelblutung für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne anderen pathologischen oder physiologischen Grund; der Status kann anhand des Serumspiegels des follikelstimulierenden Hormons (FSH) bestimmt werden, der den postmenopausalen Zustand bestätigt. Bei allen anderen Patientinnen (einschließlich Patientinnen mit Tubenligatur) wird davon ausgegangen, dass sie gebärfähig sind.

Critères d’exclusion

Ausschlusskriterien Patientinnen, auf die eine(r) der folgenden Eigenschaften/Umstände zutrifft, werden nicht in die Studie aufgenommen: 1. Nicht-epitheliale Tumoren oder Ovarialtumoren mit geringem malignem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren). 2. Muzinöse Tumoren. 3. Geplante intraperitoneale zytotoxische Chemotherapie. 4. Vorherige systemische Therapie des Karzinoms bei EOC, FTC oder PPC. 5. Vorherige Immuntherapie mit folgenden Antikörpern: IL-2, IFN-α oder anti PD- 1, anti PD-L1, anti PD-L2, anti-CD137 oder anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziertes Antigen 4 (anti CTLA-4) (einschließlich Ipilimumab); oder mit einem anderen Antikörper oder Arzneimittel, das sich spezifisch gegen T-Zell-Costimulation oder die Immun-Checkpoint-Signalwege richtet. 6. Größere Operation (keine Debulking-Operation), unabhängig vom Grund, innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung und/oder unvollständige Genesung nach der Operation. 7. Bekannte Hirn-, leptomeningeale oder Rückenmarksmetastasen. 8. Derzeitige oder vorherige Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung, mit Ausnahme der folgenden: intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion); systemische Corticosteroide in physiologischen täglichen Dosen von <=10 mg Prednison oder eines ähnlichen Präparats; Steroide als Prämedikamente bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikamente bei Computertomografie [CT]). 9. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern könnte, wenn immunstimulierende Wirkstoffe angewendet werden, mit Ausnahme von Patientinnen mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, bei denen keine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderlich ist. 10. Eine der folgenden Erkrankungen innerhalb der vergangenen 6 Monate: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina, Bypassoperation von Koronar- oder peripheren Arterien, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, tiefe Venenthrombose oder symptomatische Lungenembolie. 11. Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, positiver Test auf Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder erworbenes Immundefektsyndrom (acquired immunodeficiency syndrome, Aids). 12. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie. 13. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, Carboplatin oder Paclitaxel (Grad >=3 NCI CTCAE V 4.03), Anaphylaxie oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Eigenschaften von teilweise kontrolliertem Asthma) in der Vorgeschichte. 14. Anhaltende Toxizität (Grad > 1 NCI-CTCAE V 4.03) in Verbindung mit einer früheren Therapie. 15. Vorherige maligne Erkrankung, bei der es sich nicht um die Malignität handelt, die in dieser Studie untersucht wird, innerhalb der letzten 5 Jahre, mit folgenden Ausnahmen: adäquat behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) oder duktales Carcinoma in situ (DCIS). 16. Patientinnen, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligte Mitarbeiterinnen des Prüfzentrums sind und deren Familienangehörige, Mitarbeiterinnen des Prüfzentrums, die anderweitig durch den Prüfarzt überwacht werden, oder Mitarbeiterinnen von Pfizer, die unmittelbar an der Durchführung der Studie beteiligt sind. 17. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung für die Studie und/oder während der Studienteilnahme. 18. Andere schwere/schwere akute oder chronische medizinische Zustände, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen und Pneumonitis oder psychiatrische Erkrankung, darunter vor Kurzem aufgetretene (innerhalb des vergangenen Jahres) oder derzeit bestehende Suizidgedanken oder -handlungen, oder pathologische Laborwerte, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats assoziierte Risiko erhöhen könnten oder die die Auswertung der Studienergebnisse beeinflussen könnten und durch die die Patientin nach Erachten des Prüfarztes für den Einschluss in diese Studie nicht infrage käme. 19. Schwangere oder stillende Patientinnen.

l'infection bactérienne du sang

(1) Durée du traitement antibiotique de 14 jours OU (2) Durée du traitement antibiotique de 7 jours OU (3) Durée du traitement antibiotique selon un schéma individuel

Critères de participation à l’étude

(1) Agé d'au moins 18 ans (2) Une hémoculture positive pour un germe Gram négatif (3) Traitement par un antibiotique microbiologiquement efficace

Critères d’exclusion

(1) Immunosuppression (2) Infection compliquée (endocardite, fascéite nécrosante, etc.) (3) Infection à germe "compliqué" (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., etc.) (4) Etat fébrile ou instabilité hémodynamique dans les 48 heures avant inclusion