Eine multizentrische, offene Dosis-Eskalationsstudie der Phase I/II zur Sicherheit und Pharmakokinetik von Cobimetinib bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit vorbehandelten soliden Tumoren

Critères de participation à l’étude (Source de données: BASEC)

- Unterzeichnete Einwilligungserklärung
- Unterzeichnete Zustimmungserklärung für Kinder, wenn zutreffend, je nach Alter des Patienten und den Vorschriften des jeweiligen Prüfzentrums sowie des Landes
- Für die Dosiseskalationsphase, Tabletten: Alter bei Studieneintritt ≥ 6 Jahre bis < 18 Jahre
Für die Dosiseskalationsphase, Suspension: Alter bei Studieneintritt ≥ 6 Monate bis < 30 Jahre
Patienten < 1 Jahr werden erst dann aufgenommen, nachdem ≥ 6 Patienten mindestens einen Therapiezyklus mit Suspension erhalten haben und eine Sicherheits- und PK-Beurteilung bei diesen Patienten durchgeführt wurde.
- Für die Dosiserweiterungsphase: Alter bei Studieneintritt ≥ 6 Monate (≥ 6 Jahre, falls Suspension nicht zur Verfügung steht) bis < 30 Jahre.
Patienten ≥ 6 Monate bis < 1 Jahr können erst dann aufgenommen werden, nachdem die Aufnahmekriterien in der Dosiseskalationsphase erfüllt sind.
In Ausnahmefällen kann der Sponsor bei rezidivierenden pädiatrischen Tumoren bei Patienten ≥ 30 Jahre die Altersbedingungen aufheben, wenn der medizinische Monitor dies genehmigt. Diese Aufhebung betrifft ausschliesslich Patienten mit typischen pädiatrischen Erkrankungen (z. B. Neuroblastomen), für die kaum klinische Studien existieren, und gilt nicht für Patienten mit Tumoren, die typischerweise sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auftreten (d. h. HGG). Der Sponsor kann jederzeit während der Studie die Aufnahme von Patienten ≥18 Jahre beenden, um eine ausreichende Aufnahme von Patienten <18 Jahren zu gewährleisten.
- Nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, sich an das Studienprotokoll zu halten
- Tumor, bei dem sich eine vorherige Therapie als unwirksam (d. h. Rezidiv oder Therapieresistenz) oder unverträglich erwiesen hat oder für den es keine Standardtherapie gibt. Tumore mit bekannter oder erwarteter RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg Beteiligung. Diagnose MUSS einen der folgenden Tumortypen umfassen:
- Gliome des Zentralnervensystems, einschliesslich hoch- und niedriggradiger Gliome und DIPG
- Embryonales Rhabdomyosarkom und andere Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkome
- Neuroblastom
- Melanom
- Maligner peripherer Nervenscheidentumor
- Rhabdoide Tumore, einschliesslich ATRT
Tumore aus den folgenden Gruppen, die nach Einschätzung des Prüfarztes lebensbedrohlich sind, zu schweren Symptomen führen (einschliesslich starker Schmerzen) oder sich in der Nähe lebenswichtiger Strukturen befinden:
- NF1-assoziierte Tumore (einschliesslich Plexiform-Neurofibrom)
- Schwannom
- Jeder solide Tumor oder Hirntumor, der bei einem Patienten mit einer anderen RASopathie auftritt (wie Noonan-Syndrom)
Jeder solide Tumor oder Hirntumor, der molekular profiliert wurde und nachweislich RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegaktivierung hat, mit Genehmigung des medizinischen Monitors.
- Die Tumordiagnose muss zum Zeitpunkt der Diagnose oder des Rezidivs histologisch oder zytologisch bestätigt sein, ausser im folgenden Szenarium:
- DIPG erfordert keine histologische Bestätigung, wenn die radiographischen Ergebnisse für eine Diagnose ausreichen und die Standardversorgung der Institution keine Biopsie für eine Diagnose vorschreibt.
Aktueller Status der Erkrankung, für den es keine bekannte kurative Therapie gibt oder keine Therapie, mit nachweislicher Überlebensverlängerung bei akzeptabler Lebensqualität
- Erkrankung, die gemäss INRC, RANO-Kriterien oder RECIST v1.1 (wenn zutreffend) messbar oder durch nukleare Medizintechnik, immunzytochemische Methoden, Tumormarker oder andere verlässliche Methoden beurteilbar ist
- Verfügbarkeit von Tumorgewebe bei Studieneintritt ist obligatorisch.
Im Archiv vorhandener Tumorgewebeblock oder 15 frisch entnommene, ungefärbte Serienschnitte zur Einreichung und/oder die Bereitschaft, sich vor Einschluss in die Studie einer Kern- oder Exzisionsbiopsie zu unterziehen (Feinnadelbiopsie, Bürstenabstrich und Lavage-Proben können nicht verwendet werden)
Für Patienten, für die im Archiv vorhandenes Gewebe eingereicht wird, sind mindestens 15 Proben erforderlich. Patienten mit weniger als 15 verfügbaren Proben könnten nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor für den Einschluss in die Studie geeignet sein. Detaillierte Gewebeanforderungen sind Abschnitt 4.5.9 zu entnehmen.
- Lansky-Performance-Status oder Karnofsky-Performance-Status (siehe Anhang 6 bzw. Anhang 7) ≥50 %
- Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes ≥ 3 Monate
Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter: Zustimmung, während der Behandlungsphase und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte Verhütungsmethoden mit einer Fehlerquote von < 1 % pro Jahr anzuwenden. Völlige Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies dem gewöhnlichen und bevorzugten Lebensstil der Patientin entspricht. Zeitweise Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, Basaltemperatur- oder postovulative Methoden) sowie Coitus interruptus sind keine akzeptierbaren Verhütungsmethoden. Beispiele für kontrazeptive Methoden mit einer Fehlerquote von < 1 % pro Jahr sind hormonelle Implantate, die etablierte und korrekte Anwendung von oralen oder zu injizierenden Kombinationspräparaten zur Verhütung sowie bestimmte intrauterine Kontrazeptiva. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Zervixkappe) kombiniert werden, um eine Fehlerquote von <1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch die Anwendung eines Spermizids ergänzt werden.
- Bei männlichen Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin oder einer schwangeren Partnerin: Zustimmung, während der Behandlungsphase und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent zu bleiben oder ein Kondom anzuwenden. Völlige Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies dem gewöhnlichen und bevorzugten Lebensstil des Patienten entspricht. Zeitweise Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, Basaltemperatur- oder postovulative Methoden) sowie Coitus interruptus sind keine akzeptierbaren Verhütungsmethoden.
- Bei männlichen Patienten: Zustimmung, während der Behandlungsphase und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
- Adäquate hämatologische und Endorgan-Funktionalität, definiert durch die folgenden Laborergebnisse für den Zeitraum von 28 Tagen vor der Initialdosis des Studienmedikaments:
- ANC ≥ 0,75 × 109/l (ohne Unterstützung)
- Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l (ohne Unterstützung)
- Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion zur Erreichung dieses Kriteriums erlaubt)
- Bilirubin ≤ 1,5 × ULN entsprechend Lebensalter
- AST und ALT ≤ 2,5 × ULN entsprechend Lebensalter
- Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN entsprechend Lebensalter oder Kreatinin-Clearance (oder radioisotope glomeruläre Filtrationsrate) > 70 ml/min/1,73 m²
- Fractional Shortening (FS) ≥ 30 % und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % bei Baseline, gemäss Echokardiographie oder MUGA-(Multigated Acquisition)-Scan im Zeitraum von 28 Tagen vor der Initialdosis des Studienmedikaments
Je nach Standard der Institution ist FS oder LVEF für die Aufnahme angemessen, wenn nur ein Wert gemessen wird; wenn beide Werte gemessen werden, dann müssen beide Werte die obigen Kriterien erfüllen.
- Das Körpergewicht muss ≥ 20 kg betragen, falls Suspension nicht zur Verfügung steht